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我們常說的血脂，指的是血清中的膽固醇、甘油三酯等總稱。血脂必須與特殊的蛋白質結合形成脂蛋白，才能溶于血液，被運輸到組織進行代謝。

脂蛋白（a）[Lp(a)]是一類獨立的由肝臟合成的脂蛋白，由低密度脂蛋白（LDL）樣顆粒[膽固醇、磷脂及載脂蛋白B（apoB）]、載脂蛋白a[Apo(a)]組成，并連接氧化磷脂（OxPL）。

OxPL被認為具有促進動脈粥樣硬化作用，而Lp(a)水平過高可能會促進凝血和炎癥反應，增加患者罹患心梗、卒中、主動脈瓣狹窄和外周動脈疾病風險，因為Lp(a)會在血管壁中積聚，形成類似于LDL的斑塊，而LDL-C是已知的心血管事件高危因素。目前，多數研究均支持Lp(a)為動脈粥樣硬化心血管疾病和鈣化性主動脈瓣狹窄的獨立危險因素。

▲Lp(a)結構（圖片來源：參考文獻[2]）

Olpasiran是一種小干擾RNA（siRNA）分子，可通過誘導編碼載脂蛋白(a)的mRNA降解，從而阻斷Lp(a)的生成。相關研究顯示，較高劑量的olpasiran可降低Lp(a)至少95%。

近日，《美國醫(yī)學會雜志-心臟病學》（JAMA Cardiology）以簡要報告形式發(fā)表了OCEAN(a)-DOSE的預設分析結果，表明olpasiran不僅能夠降低Lp(a)，還可持續(xù)降低載脂蛋白B的氧化磷脂水平，但未觀察到其對超敏C-反應蛋白和超敏白介素-6的影響。

截圖來源：JAMA Cardiology

OCEAN(a)-DOSE是一項2期、劑量探索型隨機臨床試驗，納入患有動脈粥樣硬化心血管疾病且Lp(a)水平＞150 nmol/L的患者272例。患者將隨機接受安慰劑、olpasiran 10 mg（每12周一次）、olpasiran 75 mg（每12周一次）、olpasiran 225 mg（每12周一次）或olpasiran 225 mg（每24周一次）。

研究人員將在基線、治療第36周和第48周測量患者載脂蛋白B的氧化磷脂（OxPL-apoB）、超敏C-反應蛋白（hs-CRP）、超敏白介素-6（hs-IL-6）的水平。研究結果顯示，基線時，OxPL-apoB與各個指標的相關性如下：

• 中度正相關：Lp(a)；

• 較弱的負相關：LDL-C、非高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和apoB；

• 不存在相關性：超敏C-反應蛋白和超敏白介素-6。

該研究第一作者，來自西奈山伊坎醫(yī)學院的Robert Rosenson教授表示：“據我們所知，這是首個探索Lp(a)的氧化磷脂與炎癥介質關系的臨床研究”。

治療期間，OxPL-apoB隨著olpasiran的用藥劑量呈現出劑量依賴性降低趨勢。校正安慰劑影響后，治療第36周時，不同劑量和治療周期olpasira組的OxPL-apoB水平均較基線有所下降，且這種趨勢維持到了治療第48周：

• olpasiran 10 mg（每12周一次）：36周時降低51.6%、48周時降低50.8%；

• olpasiran 75 mg（每12周一次）：36周時降低89.7%，48周時降低100.2%；

• olpasiran 225 mg（每12周一次）：36周時降低92.3%，48周時降低104.7%；

• olpasiran 225 mg（每24周一次）：36周時降低93.7%，48周時降低85.8%。

研究人員在不同年齡、性別、種族、基線Lp(a)、基線LDL-C或使用他汀的亞組中，均觀察到了olpasira組的OxPL-apoB水平降低趨勢。

▲每12周一次的olpasiran治療第36周（深綠）和第48周（淺綠）時OxPL-apoB水平變化（校正安慰劑后）（圖片來源：參考文獻[1]）

此外，研究還發(fā)現每12周治療一次的olpasiran與OxPL-apoB降幅存在很強的相關性。任何用藥周期的olpasiran對超敏C-反應蛋白和超敏白介素-6均無顯著影響。Robert Rosenson教授指出：“OCEAN試驗未來需要找到更精準的患者群體，他們在使用Lp(a)選擇性RNA抑制劑后更能表現出抗炎反應，以便于開展進一步研究”。

▲不同劑量和用藥周期olpasiran在治療周期內超敏C-反應蛋白水平趨勢（圖片來源：參考文獻[1]）

總之，此前研究已證實，olpasiran具有良好的降低Lp(a)的作用，而本次研究則進一步發(fā)現，olpasiran可使得OxPL-apoB水平顯著且持續(xù)地降低，但未觀察到其對超敏C-反應蛋白和超敏白介素-6的影響。這一結果強化了Lp(a)是OxPL關鍵載體的概念。

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參考資料

[1] Rosenson RS, López JAG, Gaudet D, et al. Olpasiran, Oxidized Phospholipids, and Systemic Inflammatory Biomarkers: Results From the OCEAN(a)-DOSE Trial. JAMA Cardiol. Published online February 12, 2025. doi:10.1001/jamacardio.2024.5433

[2] 李婕，丁虎 . 脂蛋白 a 在心血管疾病中的研究新進展［J］. 中國全科醫(yī)學，2024，27（36）：4505-4514，4521. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0171.

[3] The Mount Sinai Hospital / Mount Sinai School Of Medicine. An Rna Inhibitor May Effectively Reduce A High-Risk Type Of Cholesterol In Patients With Cardiovascular Disease. Retrieved 12-Feb-2025. From https://www.eurekalert.org/news-releases/1073329

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