今年1月，有專家認為某些集采藥品可能存在“血壓不降、麻藥不睡、瀉藥不瀉”的質量風險，引起有關部門關注，也將仿制藥再次推向大眾面前。目前。 （點擊藍字可查看）

作為“21世紀公共衛生領域最偉大的進步”，仿制藥自問世起，人們對它便是“愛恨交織”。

以電影《我不是藥神》為例，主角為幫助買不起昂貴進口抗癌藥的白血病患者，從印度大規模走私低價仿制藥賣給他們。影片中患者對于新藥的渴求真實而迫切。

其成本約等于原研藥的零頭，仿制藥的出現，意味著更多的患者能夠更快、以更低廉的價格吃得上藥 —— 這對許多國家的公共衛生系統至關重要。尤其在當下，全球老齡化加速，醫療負擔加劇，醫療保健支出在GDP的占比再創新高（注：2023年，全球醫療支出占全球GDP的10%，美國17.3%，中國7.2%）。

以美國為例，美國人每日服用的處方藥數量高達1.31億份，其中仿制藥占據90%的比例。而在這些仿制藥中，40%來自印度。也因此，仿制藥出現之后，監管機構肩負著確保仿制藥“等效”的重任，以確保使用者的健康的安全。盡管美國以嚴格監管著稱，但面對仿制藥，也暴露出諸多監管不力之處。

為之付出代價的則是患者本人。2023年，美國疾病控制與預防中心（CDC）將一家印度藥廠生產的兩款眼藥水下架，稱其與發生在美國18個州的81起細菌感染病例有關聯，感染造成了至少4人死亡14人失明。

凱瑟琳·埃班（Katherine Eban）是美國資深的調查記者，她歷時十年（2008-2018）對仿制藥的產業鏈進行調查，采訪了舉報人、調查員、醫務人員，揭開仿制藥生產鏈條的隱秘，寫就《仿制藥的真相》一書。

書中詳細描述了印度仿制藥生產灰色地帶。在印度的生產車間，生產環境一塌糊涂，為了追求最快的生產速度和利潤最大化，清潔和無菌無從談起，工人缺乏規范操作指引，藥物雜質問題層出不窮。而在藥物申請、定期檢測等諸多環節，都存在數據造假的問題。工人們也能夠提前接到檢查通知，充分準備以應對。

然而，種種操作之下，患者直面了巨大風險，這些藥物從印度漂洋過海來到美國，患者們到手的藥物可能含有有毒雜質、未經許可的成分、危險的顆粒物。

由于供應鏈條復雜，人們也很難知道這些仿制藥在哪里生產、由誰生產，以及哪一種藥物效果最佳。

然而，政府機構不得不在足量的藥物、成本和安全有效性之間做更多的權衡。 《仿制藥的真相》一書提及，一旦調查員查得更嚴格，審批員對于申請審得更嚴格，FDA不批準足量藥物，整個醫療體系可能就會崩潰，出現全國范圍的藥荒危機。

也因此，調查員貝克發現，在2012年至2018年期間，FDA不顧明確的執法權和法律的明文規定，選擇削弱視察力度，淡化調查員的發現。

他說，“那些公司生產了不達標的產品也不用擔心后果，因為現在已經是贏家通吃的局面了，而輸家就是患者。”

導讀自【知識分子】（ID：The-Intellectual） ，以下是《仿制藥的真相》節選（部分刪減）：

揭秘工廠真實情況：

藥瓶敞開，清潔不當，手套掉屑破損

2013年6月，美國藥監局在卡納塔克邦的班加羅爾安排了一次視察，對象是一家生產無菌注射劑的工廠，就在幾個月前，邁蘭剛剛宣布它將從阿吉拉手里買下它。很少有比視察無菌注射劑工廠更復雜的過程。理想的狀況是，美國藥監局派出的團隊中要包含一名精通無菌工藝的微生物學家。美國藥監局忙不迭地想找到一個愿意去那家遙遠的工廠出差的人，本希望有員工愿意接這份苦差，最后卻從紐約州的布法羅市找到一名常駐當地的調查員。

那名調查員主要在紐約州北部生活工作，在當地視察一家奶牛場和一名奶牛獸醫，此外還有些別的任務。他的視察工作并不關系到生死。而班加羅爾的那家工廠則完全是另一回事：他要是看漏了什么，美國是會死人的。他自然感到恐懼。幸好，上面又派了一位更有經驗的調查員陪同他前往：彼得·貝克。兩人6月17日到達班加羅爾，在那里逗留了10天。

在一家無菌生產廠里，對每一個環節、每一步操作都必須加以考慮和控制，以免破壞無菌環境。但是在班加羅爾，兩位調查員看到的卻是一家馬虎而危險的工廠。

他們看到一把使用過的拖把被隨意地扔在一條傳送帶旁，傳送帶上就放著打開的藥瓶。沒有受過培訓的工人在廠里快步走動，而不是按照要求用緩慢謹慎的步調行走，因此“可能破壞單向的氣流” ，貝克在報告中寫道。設備的關鍵零件沒有儲存在無菌區域，使用前也從來不會重新消毒。在盥洗室里，有幾名員工使用馬桶后沒有洗手。

然而揭露工廠真實情況的還是那幾副手套。調查員看見技術員們戴的手套有碎屑剝落和小孔，這樣制作中的藥物就暴露在污染之中。在一間儲藏室里，調查員在一個裝手套的盒子里發現了“被壓扁的昆蟲” 。存放在里面的備用手套也都開裂褪色了。雖然貝克到工廠的第四天就指出了這個問題，但是直到視察結束，技術員們仍然戴著那些被腐蝕的手套。

這是一場災難，當美國藥監局在阿吉拉的另兩處工廠也發現了嚴重問題時，災難便愈演愈烈。

在兩年多一點的時間里，美國藥監局已經制裁了邁蘭的三家工廠，說它們未能確保無菌環境，其中兩家原本都是阿吉拉的。這些工廠也為輝瑞和葛蘭素史克生產有效成分，它們的問題在全世界引起了反響。但其中反應最大的還是賓夕法尼亞州的卡農斯堡——在邁蘭總部，拉吉夫·馬立克為自己接手的問題大發雷霆。

馬立克后來解釋說：“我們買下阿吉拉時，它在印度有六家工廠，它們得到了美國藥監局的批準，得到了巴西國家衛生監督局的批準，得到了全世界每一家監管機構的批準。輝瑞、葛蘭素史克都委托它們做藥。這些工廠設施先進，一切都是機械化的，還有攝像頭監控……但是在六個月后，一封警告函卻甩在我們臉上。”接著他話鋒一轉（也許不可避免地），說起了彼得·貝克和他激進的視察方法。“他制造了一種恐慌的氛圍。”馬立克說道，在這種氛圍下，連工人的恐懼和沉默都被當作罪證。馬立克表示，不過，邁蘭依然做了徹底的回應。在199個批次的藥物中，公司將119個可能受手套碎屑剝落影響的批次從市場上召回，重新做了檢測。他說，在這些藥物中沒有發現顆粒，公司也將數據交給了美國藥監局。

到這時，公司已經聘請了美國藥監局的一位高級官員德博拉·奧托擔任高級副總裁，負責戰略性全球品質和監管政策。奧托后來說：“如果我不是百分之百確信邁蘭會做正確的事，我早就走人了。”就阿吉拉事件，馬立克說：“我們把三家工廠關閉了將近三年。”他說這些行動是最好的示范，表明邁蘭經營透明、注重品質。這是集白手套精神、一塵不染的機器的精神和“正確做事”精神于一身。

但其實，邁蘭在變，而且一些員工相信，不是在變好。在公司內部，當馬立克以激光一般的精準度將藥物推向市場時，無論是印度還是美國的員工都開始體會到公司的變化。馬立克和他的副手們似乎將速度視為重中之重，幾個前員工都這樣說道。一位辭職了的高管說，那些堅持遵守良好生產規范的人都感覺受到了排擠。“你太守規矩，他們就說你太慢。”

在馬立克的領導下，邁蘭印度公司成了培養生產力的溫室。馬立克本人的報酬，也部分取決于邁蘭向全世界的監管機構提交了多少申請。年復一年，他和他的團隊總能超額完成目標。他們的研發線總是飽和的，實驗室也不斷產出有利數據，提交的申請往往比公司要求的多出幾十份。然而員工們卻感到困惑：這些馬立克親自挑選的團隊成員是已經摒棄了在蘭伯西受到的訓練，還是把它們帶到了邁蘭？

大約一年之前，邁蘭的一名前員工來到馬里蘭州銀泉市的美國藥監局總部，和一群高級官員坐下來交談了一陣。在保密的條件下，他提出了幾項特殊指控：他說在拉吉夫·馬立克的領導下，邁蘭在海得拉巴的研發中心已經成了一個數據作假中心，那里產生的作假手段流傳到了公司在印度各處的工廠。這名舉報人稱，在邁蘭擔任關鍵領導職位的那些人，包括蘭伯西的前員工，正在運用他們的手段操縱數據。

這名舉報人指出了幾項申請，那些藥物將會在美國市場銷售。他說，為了使某些藥物的檢測結果合格，邁蘭將不太穩定的商業批次的樣品替換成了規模較小的試驗批次中的樣品，因為后者更加容易控制。但他的指控中最驚人的一項，或許是邁蘭的團隊已經改進了欺詐手法以規避視察。他們不再從工廠的軟件系統中刪除受操縱的數據，因為那會在元數據中留下痕跡，被彼得·貝克這樣的調查員發現。工廠的經理們會刻意破壞他們想要隱瞞的數據。他們認為，這才是瞞過調查員的好方法。

雖然美國藥監局的各位官員認為這名舉報人的說法可信，但奇怪的是，他們在之后的大約一年內沒有采取任何行動。在美國藥監局，邁蘭似乎被一圈魔法保護著。這不僅是因為其首席執行官是一位美國參議員的女兒，還因為現在負責維護公司與美國藥監局關系的高管，是美國藥監局的前任官員德博拉·奧托。

2016年7月，那名舉報人發出一封電子郵件，震動了美國藥監局的各位官員。他在電子郵件中表達了對他們無所作為的沮喪。他明確指出，美國藥監局對于美國患者的遭遇負有責任。他還暗示，邁蘭公司的政治人脈及它和美國藥監局之間的人員通道是美國藥監局消極應對的原因。

他這樣寫道：“說實話，我對美國藥監局將詐騙犯繩之以法的手段有百分之百的信心。但是我也聽說，邁蘭公司為美國藥監局成員提供職位的策略十分見效。也許，美國藥監局正在等待一出最終的悲劇在美國本土發生，因為低劣的仿制藥產品未達到安全和功效標準。（就像在非洲所發生的一樣，抗逆轉錄病毒藥物沒有顯示出充分的功效。）”

這封異常尖銳的訓誡郵件在美國藥監局內部引發了倉促的行動。兩個月后，一個美國藥監局調查員駛離印度納西克市的主干道，開上了一條徘徊著山羊和雞的塵土飛揚的小路，來到了邁蘭公司的印度旗艦工廠。這一次，他沒有事先通知。

邁蘭的納西克工廠距孟買有五小時車程，一路上會經過燃燒的農田和無人的停靠站。雖然選址荒涼，但這家工廠規模龐大，設施先進。它占地22英畝，一年能為全球的各個市場生產80億劑藥物，包括澳大利亞、非洲和美國。”

“在為期九天的視察中，那名美國藥監局調查員發現工廠的軟件系統中充滿錯誤提示，提示的內容有“設備故障”“斷電” 和“色譜系統連接中斷”。工廠的經理們顯然沒有調查過系統反復崩潰的原因，只是在接收到錯誤提示后重新檢測藥物。這使美國藥監局懷疑崩潰都是有意造成的，就像那名舉報人聲稱的那樣。事情看來是這樣的：邁蘭沒有刪除不想要的數據，因為那樣就會留下痕跡，他們的做法是主動讓系統崩潰，比如讓技術員拔掉墻上的電腦插頭。這種手法相當引人注意，乃至美國藥監局的各位官員就給它起了個名字叫“崩潰的文件”。

“這個行業的事情，真是太臟太臟了。”

不到兩個月的時間，又有三名調查員不打招呼就來到邁蘭公司位于西弗吉尼亞州摩根敦的工廠。在那里，他們驚訝地發現了數據操縱的可疑行為。技術員在正式檢測之前，先將樣品注入高效液相色譜儀，似乎是為了對檢測結果進行預測。另外，藥物批次的檢測結果出現不合格或者異常，但分析員沒有按要求開展調查，只是重新檢測藥物，直到得出合格的結果。這不禁使人疑惑：他們還使用了什么操縱手段？

在美國藥監局的合規官員看來，軟件崩潰、預檢以及分析員沒能調查出異常結果，這些情況都透著欺騙的意味。在信函中，他們要求邁蘭做出解釋，并指出納西克工廠的錯誤提示“使人對數據的完整性和可靠性產生了懷疑”。這種看法對這家公司構成了嚴重威脅。如果美國藥監局最終判定邁蘭的品質問題是系統性的，而不僅限于一家工廠，那么對邁蘭的處罰和制裁就會大大升級。

美國藥監局的懷疑也威脅到了邁蘭的誠信形象，而這個形象是公司努力經營起來的。雖然在政壇具有影響力，但邁蘭仍有可能被認為和其他仿制藥公司一樣不可信任，無法運營一間干凈的實驗室。

后來和一名記者會面時，邁蘭的干部刻意淡化了美國藥監局的發現，解釋說，“數據完整性過失”這個說法不太好，它其實涵蓋許多簡單的監管失誤。公司的全球品質系統及合規主管R.德雷克·格洛弗（R. Derek Glover）說道：“我們沒有證據表明，這些失誤中有任何一項涉嫌數據欺詐。”

2017年1月，邁蘭給美國藥監局發了一封長長的保密信件，試圖解釋納西克工廠出現大量錯誤提示的原因——短短七天內就出現了42條。公司的解釋有好幾條，首先說這些提示“和以太網線或電線的切斷無關”，然后補充說：“經事后調查，尚不清楚這些斷網情況是因為人為的線路干預（不小心碰掉了纜線），還是因為沒有信號。”對于另一個在七天內出現150次的錯誤，公司給出了一個片面的解釋：公司的一部分軟件設置導致“無意間產生了若干重復的錯誤提示”。在次月的一封保密信中，邁蘭向美國藥監局保證事關批次發售決定的數據的完整性和妥當性不會因此受到直接的影響。

然而美國藥監局并不買賬。2017年4月3日，它向納西克工廠出具了一封警告函，在公司做出改正之前，有效地暫停了對這家工廠申請的審批工作。函中指出，邁蘭的品質管理系統“未能充分保證數據的準確性和完整性” 。函中還表明，美國藥監局對于工廠內的錯誤提示始終保持懷疑：“你們的品質小組未能全面地處理錯誤信號，也未能確定丟失或刪除的數據的范圍或影響，直到我們在視察中評估了這些問題才做出回應。”消息傳出，公司的股價下跌了2%。

納西克工廠收到警告函之后不到三周，馬立克和其他六名邁蘭的干部來到美國藥監局總部，與19位一臉不快的美國藥監局官員坐在一起，試圖說服他們不要對西弗吉尼亞州摩根敦的工廠采取監管行動。當官員質問他們實驗室的技術員為什么沒有調查異常結果，而是重新檢測藥物，并且只記錄合格結果時，馬立克的團隊意識到官員們在問一個更大的問題：在邁蘭到底發生了什么？這些監管者說，他們對于摩根敦的失誤感到“震驚”，覺得工人的做法“極其惡劣”，并質問公司“是否讓每一家工廠保持透明”。一位官員說得毫不客氣：“考慮到邁蘭整體的品質文化，美國藥監局想知道這樣的違規行為為什么會在摩根敦工廠發生。”

作為邁蘭轉型的代言人和領導者，馬立克辯解說，邁蘭公司和摩根敦工廠背后的價值觀沒有改變。他向一眾官員解釋道：“邁蘭的品質哲學，就是對于數據的完整性和患者的安全絕不妥協。”為了將摩根敦工廠從美國藥監局的審查中解救出來，他表示這家工廠是獨一無二的，“因為我們的業務就是從這里開始的，從第一天起，這家工廠就建立在誠信原則之上”。最后，公司將沒有調查而重新檢測的做法歸咎于一套陳舊的標準運營程序，并說它需要更新了。

這一次，公司的解釋似乎奏效了。2017年5月，在兩名部門員工的極力反對中，美國藥監局生產品質辦公室的主任托馬斯·科斯格羅夫（Thomas Cosgrove）做出了一個富有爭議的決定：他降低了調查員對摩根敦工廠負面評定的級別，將“官方行動指示”調為“自主行動指示”。他還主動給公司發了一封不帶抬頭也不向大眾公開的信——在兩年中，這已經是科斯格羅夫第二次調低對邁蘭的不利評價等級，并且隱瞞美國藥監局的回復了。”

這個決定使邁蘭的摩根敦工廠暫時擺脫了美國藥監局的強力審查，但它并未化解一場正在醞釀的風暴。2018年年初，來自工廠內部的一名舉報人主動聯系美國藥監局，舉報了工廠內的惡劣環境，包括人手不足和清潔不當。這名舉報人稱，邁蘭的管理層并沒有積極解決問題，他們更關心的是把“文件做成防護傘”躲避審查，美國藥監局在一份備忘錄中詳細記錄了他的指控。舉報人描述了公司如何從印度調來一隊員工迅速結束公司對摩根敦工廠積壓的調查工作，并下令讓美國的員工不得質疑他們的工作。舉報人稱，邁蘭發展出了一套容忍欺詐的“內嵌文化”，還說一些前員工也有相同的看法。

在孟買最著名的酒店泰姬陵酒店的海景休閑區，一名曾在邁蘭任職的化學家眺望著孟買港和1911年建成的那座名叫“印度門”的凱旋門。但這美景并不使他快樂。秘密來到此地，來向一位記者描述邁蘭公司如何在生產過程的每個環節使用“炮制”數據，以使幾十項藥物申請快速通過審批系統。化學家表示，這種數據操縱是在拉吉夫·馬立克和他的一群同事的領導下完成的。他說，馬立克的團隊將公司的印度業務打造成公司成功的核心動力，在這個過程中改變并敗壞了西弗吉尼亞公司。

他還說，馬立克團隊運用一系列欺騙手法加快關鍵產品的審批進程。他們用“必要的動作”使開發數據合格，并“管理”了申請批次的生產。必要時，他們會通過更換樣品生成生物等效數據。由“聰明人士”準備申請文件提交給監管機構。申請后的生產則由專門人士“安排”。公司還會咨詢為監管機構所尊重的全球專家，讓他們“保佑”申請文件，但同時又只向他們透露部分信息。所有這些干預手段都是為了“縮短”仿制藥的開發和生產通常所需的時間。

在每一個步驟，他們都會使用變通的方法，比如使用隱藏的設備、對檢測動手腳以及偷偷使用替補數據。檢測過程轉移到工廠并且擴大規模時，會出現因為批次變大而無法通過的情況。化學家說：“這時他們就打電話，而不會發送電子郵件。他們會從分析組抽一個人去品控組，動一下數據，然后數據就干凈了。

“再接著就是商業化了，即大規模生產，這一步控制起來要困難得多。“商業批次會在穩定性檢測中失敗。”化學家說，而對策也依然是數據操縱，“調整一下參數，雜質就不會出現了。”每一個步驟，“都有研發組的人來展示怎么彌補問題”。

在這樣一套體系下，好幾種產品的數據在提交給美國藥監局審批之前就經過了操縱，化學家說，這也是促使他離開邁蘭的原因。

邁蘭的總法律顧問布賴恩·羅曼（Brian Roman）表示，公司“堅定而強力”地否認數據操縱的指控。他指出，美國藥監局并未證實公司有任何此類行為。他對一名記者說：“如果有人告訴你，他有我們調換樣品的證據，我認為他是在對你說謊。”他還說，不管誰提出這樣的主張，都有義務“出具一份可以作為調查依據的報告”。實際上，那個化學家的確這樣做了。辭職后，他曾書面向幾個高級經理詳細說明他的指控。”

在那個海景休閑區，化學家表示美國藥監局調查員彼得·貝克發現了那個與正式的檢測系統并行的隱秘系統，這是“準確摸到了印度的脈搏”。“每一次命令都是從上面來的。”他無聲地哭了，淚水從臉龐滾落，“這個行業的事情，真是太臟太臟了。”

（本文摘編自 《仿制藥的真相》。）