呼吸道病毒對人類健康構成持續威脅。在病毒感染過程中，宿主天然免疫系統能夠識別病原體的特定組分，觸發細胞因子的釋放，從而啟動免疫防御反應以控制病毒感染。然而，免疫系統需要維持微妙的平衡，避免細胞因子的過度產生，否則過激的細胞因子風暴會導致組織損傷加劇。細胞因子，如干擾素和白細胞介素，在誘導抗病毒蛋白生成和調控抗病毒免疫防御中發揮關鍵作用。其中趨化因子CXCL8（IL-8）作為一種關鍵的趨化因子，長期以來被認為在炎癥反應（尤其是細菌感染引發的炎癥反應）中起重要作用。然而，最新研究進一步更新了這一傳統認知，揭示了呼吸道病毒能夠主動刺激CXCL8信號通路，增強病毒在呼吸道細胞中的復制能力。

2025年2月17日，吉林大學第一醫院魏偉教授團隊在Nature Communications上發表題為The CXCL8/MAPK/hnRNP-K axis enables susceptibility to infection by EV-D68, rhinovirus, and influenza virus in vitro的研究論文，首次揭示呼吸道病毒（包括EV-D68、鼻病毒和流感病毒等）在感染人呼吸道細胞過程中，通過主動刺激和劫持CXCL8/MAPK/hnRNP-K信號軸以促進病毒復制的共性機制，為理解病毒與宿主之間的復雜的相互作用關系提供了新的視角，同時為開發廣譜抗呼吸道病毒藥物提供了多個關鍵作用靶點。

研究人員首先發現EV-D68病毒的結構蛋白VP4分子上存在一個類似免疫受體酪氨酸激活基序（Immunoreceptor tyrosine-based activation motif, ITAM motif）的模擬基序vITAM，能夠在病毒入侵的早期有效刺激細胞Syk/PI3K/AKT信號通路活化，進而特異性上調CXCL8的蛋白表達與分泌。細胞外聚積的CXCL8能夠被自身細胞和周邊細胞的膜受體CXCR1/2所識別，進而將信號傳遞到細胞內，激活MAPK（MEK1/2-ERK1/2）信號通路引起核內因子hnRNP-K的磷酸化。磷酸化修飾后會導致hnRNP-K蛋白顯著的從細胞核內易位至細胞質中。核蛋白hnRNP-K對EV-D68病毒RNA復制及病毒蛋白合成具有關鍵作用。然而，值得注意的是，EV-D68病毒的整個復制周期均在細胞質中進行，而hnRNP-K主要定位于細胞核，這導致兩者在亞細胞定位上存在空間隔離。研究人員發現EV-D68病毒巧妙的利用ITAM模擬物誘騙細胞產生和分泌CXCL8，激活CXCL8/MAPK信號軸，誘導hnRNP-K蛋白進入細胞質中結合到病毒非編碼區（UTR），促進病毒在呼吸道細胞中的有效復制。

進一步的研究表明，CXCL8/MAPK/hnRNP-K信號軸對于鼻病毒、流感病毒及SARS-CoV-2感染呼吸道細胞的過程中均發揮著關鍵作用。所不同的是，流感病毒感染宿主細胞后，通過病毒蛋白NS1激活CXCL8的表達。隨后，CXCL8信號通路誘導hnRNP-K蛋白發生易位，hnRNP-K進而與流感病毒的M mRNA相互作用，并攜帶M2 mRNA從細胞核遷移至細胞質，從而促進M2 mRNA的出核過程。這種差異化的感染機制表明，盡管CXCL8/MAPK/hnRNP-K信號軸在多種呼吸道病毒感染中具有共性，但每種病毒都通過獨特的途徑加以利用。這一發現為開發新型廣譜抗呼吸道病毒干預策略提供了新的靶點和思路。

總的來說，本研究揭示了呼吸道病毒蛋白分子上的vITAM基序能夠激活CXCL8信號通路。病毒“借鑒”宿主趨化因子信號傳遞的作用模式，將有利于病毒復制的CXCL8信號在細胞間進行傳遞，使病毒感染的細胞和周邊細胞內的核因子hnRNP-K進入細胞質內，促進病毒RNA復制或mRNA出核，增加呼吸道細胞對病毒感染的敏感性。這一發現不僅深化了我們對病毒-宿主互作的理解，還為臨床治療提供了新思路——通過抑制CXCL8/MAPK/hnRNP-K信號軸，不僅有助于緩解CXCL8過度分泌造成的炎癥損傷，同時可直接遏制病毒的復制能力，實現“一石二鳥”的治療效果。

吉林大學魏偉教授為該論文的獨立通訊作者。吉林大學第一醫院小兒呼吸科楊清然博士為第一作者。清華大學劉凱教授、中國農業科學院哈爾濱獸醫研究所孔暉暉研究員、吉林大學第一醫院呼吸科溫中梅教授等團隊對本課題的完成提供了大力支持。本研究獲得了國家自然科學基金、吉林省科技發展計劃、教育部器官再造與移植教育部重點實驗室開放課題、吉林大學高層次科技創新團隊等項目支持。