2025年2月18日，廣州醫科大學附屬第一醫院鐘南山院士團隊在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT，IF=40.8）上發表了一項創新性的多中心臨床研究，探索誘導化療聯合卡瑞利珠單抗和阿帕替尼治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的療效和安全性。

研究首次提出在未經治療的ES-SCLC患者中，通過誘導化療縮小腫瘤后再聯合卡瑞利珠單抗（PD-1抑制劑）和阿帕替尼（VEGFR抑制劑），兼顧了療效和安全性，為ES-SCLC的治療提供了新的思路和希望。

圖1 文章封面截圖

研究背景

小細胞肺癌（SCLC）是一種侵襲性強且進展迅速的肺癌亞型，約占所有肺癌診斷的15%。其預后極差，中位總生存期（OS）僅為7個月。在診斷時，約70%的SCLC患者已處于廣泛期（ES-SCLC）。近年來，免疫檢查點抑制劑（ICIs）聯合化療已成為ES-SCLC的標準一線治療方案，但生存獲益有限，中位OS僅延長2.0至4.7個月。因此，迫切需要新的治療策略來改善ES-SCLC患者的預后。

研究發現，SCLC的腫瘤微環境高度異質且免疫抑制性強，CD8+ T細胞浸潤不足是SCLC對ICIs反應有限的關鍵原因。此外，SCLC的侵襲性生長與血管內皮生長因子（VEGF）過表達相關，靶向VEGF通路可能增加CD8+ T細胞浸潤并減少新生血管生成，從而增強抗腫瘤反應。ICIs 與抗 VEGFR 藥物聯合使用通過增加腫瘤微環境中的 T 細胞浸潤具有協同效應。

近年來的多項研究顯示，抗血管生成藥物（如阿帕替尼）可通過改善腫瘤微環境增強免疫治療效果。然而，大多數SCLC患者病灶靠近大血管，抗血管生成藥物的使用存在較高的出血風險，限制了其在ES-SCLC患者中的應用。本研究首次探索了“誘導化療+卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+化療”的四聯方案，旨在通過誘導化療縮小腫瘤，降低出血風險，同時增強免疫治療和抗血管生成藥物的協同抗腫瘤效果。

研究設計

本研究是一項多中心、單臂臨床試驗（ClinicalTrials.gov NCT05001412），納入40名未經治療的ES-SCLC患者。患者接受2個周期的依托泊苷（100 mg/m2，靜脈注射，第1至3天）和卡鉑（AUC 5 mg/mL/min，靜脈注射，第1天）（EC）誘導化療，隨后接受2-4個周期的卡瑞利珠單抗（200 mg，靜脈注射，第1天）、阿帕替尼（250 mg，口服，每天）聯合依托泊苷（100 mg/m2，IV ，第1至3天）和卡鉑 （AUC 5 mg/mL/min，IV，第1天）治療，之后進行卡瑞利珠單抗（200 mg，靜脈注射，第1天）和阿帕替尼（250 mg，口服，每天）的維持治療，直至疾病進展、無法耐受毒性、死亡、撤回同意或長達24 個月。

研究的主要終點為安全性，次要終點包括客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、緩解持續時間（DoR）、中位至緩解時間（TTR）、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。同時，通過靶向測序和全轉錄組測序探索潛在生物標志物。

圖2 研究概述

2021年1月21日至2022年8月20日期間，共納入40例患者。所有患者均接受了誘導EC治療，其中36例患者可評估腫瘤緩解情況。患者的中位年齡為60歲，90%為男性，所有患者均為Ⅳ期疾病，82.5%為中央型小細胞肺癌，77.5%的ECOG PS為1。

表1 患者基線特征

試驗結果

安全性分析

在整個治療階段，所有患者均出現治療相關不良事件（TEAEs），其中75%為3級及以上事件，但未發生治療相關死亡。最常見的3級及以上TEAEs包括中性粒細胞減少、貧血和丙氨酸氨基轉移酶升高。免疫相關不良事件（irAEs）發生率為85.7%，其中25.7%為3級及以上事件，主要表現為甲狀腺功能亢進和丙氨酸氨基轉移酶升高和促甲狀腺激素增加。盡管不良事件發生率較高，但大多數事件可通過劑量調整和支持性治療進行管理，未導致治療中斷。

表2 治療相關不良事件

療效分析

在2023年5月30日數據截止時，中位隨訪時間為20.6個月。36 例患者中有3名（8.3%）仍在接受研究治療。30 例患者（83.3%）接受了6個周期的EC。卡瑞利珠單抗的中位治療周期為7.0。阿帕替尼的中位治療持續時間為5.23個月。

結果顯示，該聯合治療方案在療效和安全性方面均表現出色。在療效方面，誘導化療后，患者的客觀緩解率（ORR）為66.7%，疾病控制率（DCR）為97.2%；整個治療結束后，ORR提高至88.9%，DCR維持在97.2%，中位DoR為5.4個月，中位TTR為1.5個月，中位PFS為7.3個月，中位OS為17.3個月，12個月的OS率為63.4%。此外，94.4%的患者靶病灶從基線縮小，最佳縮小中位數為-63.3%。

表3 抗腫瘤反應

圖3 臨床結果

生物標志物分析

在生物標志物分析方面，研究通過靶向測序和全轉錄組測序探索了與治療反應相關的潛在生物標志物。結果顯示，RB1基因突變與更長的PFS相關，而PTPRD和mTOR信號通路基因突變與更短的PFS相關。高腫瘤突變負荷（TMB≥7.0）與更長的PFS相關，而高自然殺傷細胞（NK細胞）和干擾素水平也與更長的PFS相關，高水平的癌癥相關成纖維細胞則與更短的PFS相關。這些生物標志物的發現為未來臨床試驗提供了潛在的預測指標，但需要進一步驗證。

試驗結論

本研究表明，誘導化療后聯合卡瑞利珠單抗、阿帕替尼和化療的方案在未經治療的ES-SCLC患者中具有可接受的安全性和顯著的抗腫瘤活性。

盡管生物標志物分析結果仍需進一步驗證，但這些發現為未來臨床試驗提供了重要參考，尤其是在探索免疫治療聯合抗VEGFR治療在ES-SCLC中的應用。

參考資料：Liu M, Qiu G, Guan W, et al. Induction chemotherapy followed by camrelizumab plus apatinib and chemotherapy as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer: a multicenter, single-arm trial. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):65. Published 2025 Feb 18. doi:10.1038/s41392-025-02153-7

編輯：三一

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