整理者：Tony

審核人：鷹版

新春伊始，萬象更新！在這辭舊迎新的美好時刻，與癌共舞論壇特別推出了“蛇年如意·拓得安康”系列直播活動，從基因檢測、治療進展、全病程管理、不良反應應對以及創新突破和希望等不同角度，深入探討MET陽性肺癌防治的最新知識和實用技巧，幫助大家在新的一年里更好地守護健康，助力團圓！

在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，MET基因突變是一種少見但重要的驅動基因突變類型，與患者的預后密切相關，存在該突變的NSCLC患者往往具有更高的惡性程度和更短的生存期。在治療上，傳統化療和免疫治療的療效并不理想，但隨著特泊替尼等MET抑制劑的獲批，MET靶向治療開啟了新篇章，為患者的長生存點燃新希望。

為此我們整理了山東省腫瘤醫院朱慧教授于2025年2月11日在“蛇年如意·拓得安康”系列活動中，關于“MET陽性肺癌治療”的直播內容，希望幫助廣大患者朋友們進一步認識和了解MET基因。

慧言慧語

“腫瘤是一個動態發展的過程，一開始的狀態不代表在治療過程中發生種種的變化，除了密切復查，患者還可能需要進行多次病理活檢以指導實現最精準的治療策略。”

“每一位患者都是獨一無二的，患者的身體情況和疾病情況各不相同，即便相同的指標數據，也不代表著療效是一樣的，需要結合臨床綜合判斷。”

“當服用藥物后腫瘤不再縮小，可能是殘存的腫瘤對藥物相對不敏感，積極加入放療將有利于提升患者的療效和生存！”

一、MET基因的作用，為什么可以致癌？

1.MET基因對正常生物進程至關重要

間質-上皮細胞轉化因子（MET）基因位于7號染色體長臂上，含有21個外顯子。正常情況下，MET信號通路與胚胎和器官發育，以及肝再生、組織修復和傷口愈合等生命活動相關。而MET通路的異常激活則可能導致細胞過度增殖，誘導腫瘤的發生、侵襲、遷移。

2.MET通路異常的主要類型

NSCLC的MET異常主要包括MET 14外顯子跳躍突變（METex14跳突）、MET基因擴增及MET蛋白過表達。朱慧教授介紹，NSCLC中METex14跳突的發生率約為1%～4%；原發MET基因擴增的發生率為1%~5%，繼發MET基因擴增在EGFR-TKI耐藥患者中發生率為5%~50%，在ALK-TKI耐藥患者中發生率約為13%；MET蛋白過表達的發生率為13.7%~63.7%。目前已有針對METex14跳突的多個靶向藥物上市，而且，通過研究發現，MET擴增和MET蛋白過表達在MET-TKI臨床治療中作為生物標志物具有重要指導價值。因此，臨床中要重視對NSCLC中MET異常的檢測和診斷。

3.MET通路異常的檢測手段

對于MET異常的檢測，主要方法包括免疫組化（IHC）、FISH、RT-qPCR、二代測序（NGS）等。朱慧教授表示，臨床中METex14跳突的檢測方法，最可靠或最全面的是二代測序（NGS），并且推薦患者盡可能的使用病理組織去做檢測，可靠度更高；MET基因擴增可采用FISH和二代測序進行檢測，其中FISH是檢測MET基因擴增的金標準；MET蛋白過表達則可以通過免疫組化（IHC）進行檢測。

二、MET異常NSCLC的精準治療

1.METex14跳突患者，化療和免疫治療的療效如何？

朱慧教授介紹，在MET抑制劑問世前，對于METex14跳突患者，我們常用治療方案為化療和免疫治療，然而既往的研究顯示患者療效并不理想。一線含鉑雙藥化療的客觀緩解率（ORR）僅為27.8%；而免疫治療的ORR為17%，中位無進展生存期（mPFS）為1.9個月。

而自從特異性MET抑制劑獲批以后，目前國內有5種不同的MET抑制劑在臨床上使用，均顯著地改善了METex14跳突NSCLC患者的預后，且無論是CSCO指南還是 NCCN 指南，都已將MET抑制劑作為患者一線治療的首選方案進行推薦。

2.目前國內獲批的MET抑制劑主要有哪些類型？

朱慧教授表示，根據藥物的結合位點，MET抑制劑可分為I型 Ⅱ型 Ⅲ型：

• I型抑制劑通過與MET活性形式的ATP口袋結合來與ATP競爭，從而阻止受體的磷酸化和激活。這些抑制劑可進一步細分為非選擇性Ia型抑制劑（如克唑替尼）和選擇性Ib型抑制劑（如特泊替尼、卡馬替尼等），前者與溶劑前殘基G1163有更多的相互作用，后者與Y1230殘基有更多的相互作用。
• Ⅱ型抑制劑（如卡博替尼）直接與ATP競爭結合MET的非活性構象。
• Ⅲ型抑制劑是非ATP競爭抑制劑，與ATP結合口袋不同的變構位點結合。

目前對于患者來說，Ib型藥物對MET的選擇性高，脫靶效應較少，結合牢固，是首選的MET抑制劑。此外，在很多MET治療的共識里，Ib型藥物比Ia型藥物的推薦級別更高。

3.目前Ib型MET-TKI的療效情況？

目前MET抑制劑已經進入到了一個群雄逐鹿的狀態，但不同MET-TKI之間缺乏頭對頭比較。MET-TKI一線治療獲得的客觀緩解率（ORR）普遍在50%-60%左右，而評估腫瘤治療效果時，臨床更為關注的是無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）獲益。

朱慧教授表示，近年來，特泊替尼在METex14跳突NSCLC領域積累了豐富的循證醫學證據。VISION研究表明，特泊替尼一線治療METex14跳突NSCLC患者的中位PFS為15.9個月，中位OS為29.7個月，ORR為 58.6%。此外，在VISION研究的亞洲人群分析中，特泊替尼的療效更佳，中位PFS為16.5個月，中位OS為32.7 個月，ORR為64%。

三、靶向治療難以避免的耐藥問題

1.針對EGFR-TKI耐藥且發生MET擴增NSCLC患者，如何治療？

MET擴增常繼發于其他驅動基因陽性NSCLC靶向治療后，尤其是接受EGFR-TKI治療出現獲得性耐藥的患者。針對這部分患者的治療，多項臨床研究探索了MET+EGFR“雙靶聯合”方案的療效及安全性。

朱慧教授還介紹了INSIGHT 2研究，這項研究的結果顯示，特泊替尼+奧希替尼治療三代EGFR-TKI治療后獲得性耐藥的、EGFR突變合并MET擴增的局晚期/轉移性NSCLC患者，在整體人群和亞裔人群中的ORR達50%-60%，在整體人群的中位PFS為5.6個月，中位OS為17.8個月。

2.針對EGFR-TKI耐藥且發生MET擴增，但聯合MET-TKI治療再次耐藥后，MET擴增消失，是否還應繼續使用MET-TKI？

如果患者屬于局部進展，需要進行放療等局部治療，然后視情況再次進行病理活檢后應用相關靶向藥；如果是全身進展，則需要再次進行病理活檢，視情況使用靶向藥物，或者化療+免疫治療、化療+抗血管藥物的治療方式，將可能對耐藥患者帶來一個不錯的療效。

朱慧教授強調，腫瘤是一個持續不斷動態發展的過程，它一開始的狀態，并不代表在治療過程中發生種種的變化，所以除了密切復查，患者還可能需要進行多次病理活檢，甚至是不同部位的病理組織活檢，以指導實現最精準的治療策略。

3. METex14跳突NSCLC患者耐藥后的治療策略，局部進展和全身進展是否存在區別？

如果是局部進展，比如是一個原發病灶進展，或者是腦轉移進展，會在保證安全的情況下實施局部治療，如果是肝轉移進展會求助介入科或放射科，肺、腎、骨等部位的進展，一般還是在原先TKI治療的基礎上增加放療。

如果是全身進展，會通過再次病理活檢調整治療策略，這是一個非常精細化的全面管理過程，這也是為什么當前在肺癌治療過程中，多數患者在選擇一位治療醫生后一般不會再做變化的原因，這也是對治療檢測以及后續治療方案溝通都是很有幫助的。

四、MET擴增NSCLC的治療新選擇

1.基因檢測報告中，MET豐度和擴增倍數對于療效的影響？

MET豐度是指MET基因突變細胞在整個腫瘤細胞中所占的比例，也就是說豐度代表著突變頻率的情況。因此，豐度越高，提示靶向治療的療效可能會更好；而豐度越低，療效可能會相對差一些。

MET擴增倍數指MET基因拷貝數相對于正常基因的倍數。擴增倍數越高，提示靶向治療的療效越好；擴增倍數越低，療效可能較弱，但仍可能受益于靶向治療。

朱慧教授強調，突變豐度和MET擴增倍數與靶向治療療效有一定相關性，但不能單獨作為預測指標，需結合臨床背景和其他因素綜合判斷。

2.初診MET基因擴增患者，一線治療是否能直接應用MET-TKI？

朱慧教授指出，目前原發性MET擴增較少見，且國內尚無針對MET擴增的藥物獲批，但越來越多臨床試驗已證實原發MET擴增的NSCLC患者可以從聯合用藥方案中獲益，如化療聯合抗血管生成藥物。此外，目前也有化療聯合MET抑制劑的研究在開展。雖然對于原發性MET擴增，目前還不能回答MET-TKI是否適用于一線，但隨著更多研究的展開，患者有望更快速的實現精準治療。

五、MET異常NSCLC的放射治療

1.放療在MET陽性肺癌治療中的作用？

放療在早期和局部晚期肺癌患者中屬于一種根治性治療手段，對于晚期肺癌患者，根據病情不同也能發揮不同的作用。

對于寡轉移患者，放療在一定程度是也能作為根治性的治療手段，患者無需等到耐藥后再介入放療，且可以通過臨床判斷在早期加入放療以實現更好獲益，并能延長靶向藥使用時間。例如患者服用靶向藥一段時間后，腫瘤不再縮小，殘留的腫瘤細胞可能對藥物不敏感，那么利用放療治療的話，則非常利于提升患者療效和生存期。

對于腫瘤負荷較大，靶向治療過程中出現疾病進展，也可以針對進展的不同部位加入放療，幫助患者克服耐藥問題，在鞏固治療的同時，讓藥物的應用時間更長。

2.METex14跳突NSCLC腦轉移進展的治療策略？

在腦轉移中，如果是孤立病灶或病灶數目有限，一般以伽馬刀或射波刀進行局部治療。但如果再次發生進展的話，則推薦患者找外科醫生尋求手術機會。此外，在伽馬刀或射波刀治療后，可能會出現局部水腫增大，這時需要通過影像鑒別，是治療改變還是再次進展。

如果患者面臨再次放療的情況，需要考慮間隔時間，當然是越長越好。因為放療會對周圍的正常組織造成損傷，再次放療帶來的二次損害風險會更高。不過目前也有了質子治療的方式，對周圍正常組織的損傷會相對小很多。

3.質子治療相對普通放療有哪些區別？

對于肺癌患者來說，如果腫瘤原發病灶比較靠近周邊區域，質子治療和普通放療的區別不大；如果病灶相對局限在中央區域、淋巴結或周邊靠近胸壁區域，質子治療對周邊組織影響更小，相對有優勢。

另外對于患者比較關注的放射性肺炎，朱慧教授介紹，根據其團隊2020年發表于放療頂刊的研究，TKI類藥物與放療聯合使用，可能會增加放射性肺炎的發生，所以在靶向治療過程中，放療的介入時間很重要，需要通過專業醫生或多學科共同探討相關利弊。

六、MET異常NSCLC的治療安全性

1.使用MET抑制劑如何平衡療效和安全性？

在一線MET-TKI為患者帶來了良好生存獲益的前提下，藥物安全性是治療選擇考量的重點。從目前的研究結果來看，特泊替尼≥3級不良反應遠低于其他MET-TKI，且VISION研究樣本量大，可靠地驗證了特泊替尼的安全性。

目前應用MET-TKI常見的不良反應為外周水腫和肝功能損傷。外周水腫嚴重影響患者的生活質量，嚴重者甚至蔓延至大腿和膝蓋，使用利尿劑也無法完全消除；此外，MET-TKI與其他藥物聯合使用時容易引起肝功能損傷。對于外周水腫和肝功能損傷的處理，還需要臨床進一步重視。

2.患者可以如何應對治療的不良反應？

除了對應不良反應的尋醫問藥外，患者在日常生活中還需要避免吃一些刺激性食物。對于合并高血壓、糖尿病等慢性病的患者，需要特別重視藥物之間的相互作用問題。此外，也會建議患者去正規醫院尋求中藥的輔助治療，幫助做好精細化管理。

如果患者在不良反應的對癥處理后，仍不能得到很好的緩解，醫生可能還會進行藥物減量，此后如果患者耐受性好一些，可以再嘗試恢復到正常劑量。尤其是一些腫瘤負荷較重的患者，伴隨著負荷降低身體情況也會越來越好，對副作用的反應也將隨之降低。

3.在治療期間，患者可以如何配合醫生做好這個疾病管理？

其實患者加強自我管理的意義非常重要，主要是心理上的調整，醫學的發展是非常快的，就像前幾年我們還沒有MET抑制劑，在近兩年已有多種藥物可選。所以每一天都代表著新的希望，藥物也將會越來越多，而且通過進入醫保實現更廣泛的可及，也將為患者帶來更多的希望！

主講嘉賓介紹

朱慧 教授

山東省腫瘤醫院

主任醫師

胸部放療六病區主任

博士研究生導師

• 齊魯衛生與健康領軍人才
• 山東省腫瘤醫院肺癌MDT專家組副組長
• 中國抗癌協會放療專業委員會委員、副秘書長
• 山東省抗癌協會常務理事
• 山東省抗癌協會小細胞肺癌分會主任委員
• 山東省抗癌協會放療專業委員會常委
• 主持國家自然科學基金及省部級項目8項
• 山東省科技進步二等獎兩項（第一位、第二位）
• 主要從事肺癌放療及損傷的臨床及轉化研究
• 肺癌領域發表SCI文章50余篇，總IF 320分