現代醫學史上，很少有物質像肉毒桿菌A型毒素（BTX-A）這樣充滿戲劇性——這種由梭狀芽胞桿菌產生的神經毒素，曾是中世紀歐洲香腸中毒事件的元兇，如今卻成為醫療領域最受歡迎的治療工具之一。

BTX-A通過阻斷神經末梢乙酰膽堿的釋放來發揮作用，這一特性不僅讓它在美容領域聲名鵲起，更在神經科疾病治療中顯示出獨特價值。特別是在過去25年中，BTX-A在慢性偏頭痛預防治療領域的應用，直接或間接地改善了數以億計偏頭痛患者的生活質量。

而BTX-A從最初的經驗性使用，到如今成為有充足循證醫學支持的規范治療手段，這段歷程也是現代醫學發展的一段縮影。

?肉毒桿菌毒素的結構，圖源：Wikipedia

追問快讀：

1. 肉毒桿菌A型毒素（BTX-A）自獲批以來，顯著改善了全球慢性偏頭痛患者的健康狀況。

2. BTX-A相關研究確定“每月頭痛天數”，為偏頭痛的常規療效評估標準。

3. BTX-A通過神經調節和抗炎機制，改善偏頭痛的頭痛癥狀及情緒癥狀。

4. 單側疼痛和更短病程，是BTX-A治療反應良好的臨床預測因素。

5. 紅核和導水管周圍灰質腦區鐵沉積，與BTX-A治療反應較差有關。

偏頭痛治療初探

全球范圍內，約有10億人受偏頭痛（migraine）影響，《柳葉刀》雜志發布的“2019年全球疾病負擔研究”報告顯示，偏頭痛導致的殘疾損失壽命年在人類全部疾病中排名第二。

而慢性偏頭痛作為一種常見的致殘性疾病，不僅嚴重影響患者的生活質量，也給社會帶來沉重的經濟負擔。而在2010年之前，慢性偏頭痛一直缺乏特異性治療藥物，直到BTX-A的獲批改變了這一局面。

BTX-A并非一開始就用于治療慢性偏頭痛。早在1989年，它就被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于治療斜視、眼瞼痙攣和面肌痙攣，并于2000年適應癥擴展至頸椎肌張力障礙的治療。BTX-A還于1994年獲得歐盟批準用于神經肌肉疾病的肌肉注射治療。

BTX-A治療偏頭痛源于臨床上的一個偶然發現：醫生觀察到接受面部皺紋治療的患者的頭痛癥狀意外得到改善。這一發現隨即引發了一系列研究：起初是小規模的圖表回顧研究，確定了BTX-A與偏頭痛改善之間的關聯；后來的納入106名頭痛患者的開放標簽研究，也讓BTX-A預防偏頭痛這一結果更加明確。

在臨床試驗與適應癥申報過程中，雖然早期進行的一些II期和III期試驗經歷了些許波折，但PREEMPT（偏頭痛預防治療評估試驗）III期取得的成功，讓BTX-A預防性治療慢性偏頭痛，最終得到了FDA等全球藥評機構的認可。

而在另一類偏頭痛——發作性偏頭痛的治療效果方面，BTX-A治療低頻發作性偏頭痛的臨床試驗均為陰性結果，針對高頻發作性偏頭痛的試驗還在進行中。

隨著BTX-A在臨床實踐中的廣泛應用，大量實踐數據的積累不僅深化了人們對其作用機制和最佳使用方案的認識，更為偏頭痛發病機制的研究開辟了新的思路。

臨床洞察

BTX-A預防慢性偏頭痛適應癥的獲批，主要是基于PREEMPT-1和PREEMPT-2試驗的關鍵結果。在其上市后開展的一系列研究，進一步驗證了BTX-A的有效性和安全性，并從明確目標人群、識別治療反應預測因素、優化治療時機和療程以及評估對患者生活質量的影響等維度，加深了人們對BTX-A治療方案的理解。這些真實世界證據雖存在一定局限性，但為臨床實踐提供了重要參考依據，并為偏頭痛領域的基礎和藥物研究指明了方向。

臨床試驗結果

1. 頭痛天數變化，成為最佳結局指標

在最初的PREEMPT-1中，主要終點被設定為頭痛發作頻率的平均變化，但并未觀察到顯著差異；在之后進行的PREEMPT-2中，主要終點被調整為每28天頭痛天數的平均變化。匯總分析表明，BTX-A治療顯著減少了頭痛天數和頭痛發作的平均頻率，并改善了其他多個療效變量，包括偏頭痛發作、偏頭痛天數、中重度頭痛天數、頭痛天數的累積頭痛時間以及嚴重失能患者的比例。

在臨床開發過程中，實現統計學意義是一個挑戰，因為試驗最初的重點是測量發作之間的差異，而不是偏頭痛/頭痛天數。然而，回顧2000年代初進行的多項試驗數據后發現，BTX-A治療的最大影響是改善了頭痛和偏頭痛天數，而不是發作次數。此后各項臨床試驗設計，都納入這一評估指標，甚至將其作為主要終點事件，即偏頭痛治療的主要結局指標，從發作次數轉變為每月頭痛或偏頭痛天數。這一變化有助于捕捉偏頭痛發作的持續時間和嚴重程度的變化，并有助于其他偏頭痛治療方法的開發和批準。

2. 治療改善了以患者為中心的結局

PREEMPT試驗表明，除頭痛天數之外，多項以患者為中心的結局指標均有所改善，這代表了患者功能和生活質量的整體改善。

以疼痛強度為例，事后分析表明，即使在那些根據頭痛天數衡量對BTX-A治療無反應的人群中，與安慰劑相比，BTX-A治療也減少了嚴重頭痛天數并伴隨著頭痛影響評分的降低。

與健康相關的生活質量終點指標方面，在雙盲期和開放標簽期，接受BTX-A治療的患者的頭痛影響測試（HIT-6）和偏頭痛特異性生活質量問卷（MSQ）的評分均有所降低。

3. BTX-A治療具有累積效益

為了了解治療效果的一致性以及累積效應，PREEMPT試驗進行了事后分析。結果進一步發現，在第56周，在雙盲階段和開放標簽階段持續接受BTX-A治療的患者組群，其頭痛天數的減少幅度顯著大于那些在雙盲階段接受安慰劑治療的患者；次要結局，如HIT-6和MSQ評分以及累積頭痛時間，也觀察到了類似的效果。此外，全程接受BTX-A治療的患者的療效，也優于最初接受安慰劑治療的患者。這一分析結果表明，早期開始并持續接受BTX-A治療能夠帶來更大的治療效益。

4. 預防性治療可減少急性治療藥物的使用

對基線時患有慢性偏頭痛合并急性頭痛藥物過度使用的人群進行的亞組分析表明，BTX-A有效減少了曲普坦類藥物*的攝入，并提高了曲普坦類藥物的藥物效率，使之能更快、更持續地阻止頭痛發作。BTX-A治療不僅可以減少急性藥物的使用，還間接改善了急性治療的療效。

* 曲普坦類藥物是目前治療中重度偏頭痛最有效的特異性急性期治療藥物，被認為是偏頭痛急性發作期治療的“金標準”，但每月使用不應超過10天，否則可能導致藥物過度使用性頭痛。

5. 治療可快速起效，也可能延遲起效

對于部分慢性偏頭痛患者，BTX-A的治療反應可能會延后，這意味著患者可能需要治療多個周期才能感受到明顯的頭痛緩解。

PREEMPT試驗事后分析顯示，49.3%的患者在首個治療周期即可顯著改善（頭痛天數減少≥50%），另有11.3%和10.3%的患者在第2、3個周期時首次出現反應。

基于此，歐洲頭痛聯盟建議，在完成2~3個周期的BTX-A治療后再評估療效。

真實世界研究

1. 長期治療被證明是有益的

持續安全性和有效性是預防性偏頭痛治療的支柱，而一般的雙盲安慰劑對照試驗無法提供足夠的長期信息。為此，PREEMPT試驗的觀察期是1年，其間未發現安全問題。更多的長期治療的證據，來自于上市后的IV期臨床試驗和真實世界證據。

多項收集了超過1年的BTX-A治療數據的真實世界研究證實，BTX-A預防性偏頭痛治療能夠帶來持續的獲益，包括患者每月頭痛平均天數持續減少、頭痛嚴重程度降低、急性藥物消耗減少；且這些效果不限于治療最初2年，也包括超過3年的治療期間。

鑒于偏頭痛的頻率本身存在自然波動，通常建議以“1年中超過3/4時間內的改善”作為長期治療益處的衡量標準。

2. 對高頻發作性偏頭痛的潛在益處

在大型隊列研究中，發作性偏頭痛與慢性偏頭痛，被定義為不同的研究實體；但在現實中，它們常連續存在。而盡管BTX-A主要用于預防慢性偏頭痛，但真實世界數據也發現，高頻發作性偏頭痛（每月頭痛8~14天）患者也能從中獲益。

? 一項患者研究顯示，BTX-A對慢性偏頭痛和高頻發作性偏頭痛患者均有顯著效果。12個月隨訪時，兩組頭痛頻率的平均降幅相近，疼痛強度、止痛藥使用和偏頭痛失能評分（MIDAS）的改善程度也相當。

? 另一項針對高頻發作性偏頭痛患者的研究進一步證實了這一發現：BTX-A治療使每月偏頭痛天數減少33.1%，頭痛天數減少33.9%，急性用藥減少22.9%，同時MIDAS和MSQ評分分別改善41.7%和31.7%。

目前評估BTX-A治療發作性偏頭痛的相關臨床試驗正在進行。

3. 基于臨床特征預測治療反應

現實中，大約有20%至30%的慢性偏頭痛患者對BTX-A無反應或反應有限。為此，多項研究試圖識別可預測BTX-A治療反應的臨床特征。

? 一項慢性偏頭痛多中心研究發現，與BTX-A治療良好結果相關的臨床因素包括：單側疼痛、較少的每月功能障礙天數和較輕的基線頭痛。特別是，病程在12個月以內的患者治療反應更好，這反映了早期干預的重要性。

? 另一項研究關注了BTX-A的“超級反應者”（每月偏頭痛天數減少≥75%）。研究發現，基線期每日頭痛頻率高、有藥物過度使用史和每月偏頭痛天數較多的患者更可能出現“超級反應”；其他獨立臨床預測因素，還包括偏頭痛病史少于30年、焦慮和先兆發作*等。研究同時指出，合并其他疾病的患者可能需要更長的治療周期。這表明，患者對BTX-A治療的反應特征，可能是決定其所需最短治療時間與起效時間的關鍵。

*先兆發作，指頭痛發作前出現的可逆性神經系統癥狀，最常見為視覺先兆（如閃光、暗點、視物模糊），通常持續5-60分鐘，隨后出現頭痛。

4. 治療能夠改善生活質量

BTX-A治療在改善慢性偏頭痛患者生活質量方面的效果，不僅在PREEMPT臨床項目中得到了證實，也在多項真實世界研究中得到了確認。

? 患者對BTX-A治療的滿意度較高。在一項相關調研中，74.4%的患者表示滿意或極其滿意。同時，BTX-A治療也存在“消退效應”，大約25%的人在第10周或第11周開始出現消退。因此建議，每個BTX-A治療周期不應長于12周，以維持患者滿意度。

? BTX-A治療可以減少口服預防藥物的使用需求。例如，一項在口服預防藥物患者中進行的研究顯示，50%的患者至少停用了一種藥物，超過40%的患者停用了所有口服預防藥物。在BTX-A治療5個周期后，停止口服預防藥物的傾向最高。

? BTX-A治療與整體醫療資源使用的減少相關。一項研究顯示，在接受BTX-A預防性治療后，因頭痛導致的急診就診和住院次數有所減少；這一結果，與使用口服預防性偏頭痛藥物后觀察到的醫療資源使用增加，形成了鮮明對比。這種效應不僅對偏頭痛患者有益，而且降低了偏頭痛患者護理的成本。

? 預防性偏頭痛治療也會改善共病癥狀，繼而改善生活質量。慢性偏頭痛的BTX-A延長療效開放標簽（COMPEL）研究表明，BTX-A治療還與焦慮、抑郁、睡眠質量和疲勞癥狀的改善相關。其他研究表明，BTX-A治療可以緩解抑郁，歸因于頭痛嚴重程度的改善。

5. 尚不明確BTX-A對合并急性藥物過度使用患者的益處

真實世界研究表明，BTX-A可能是合并藥物過度使用的慢性偏頭痛的有效治療手段。較高劑量的BTX-A（195U vs 155U）,對合并藥物過度使用的慢性偏頭痛可能更有效。BTX-A有助于57.6%的合并藥物過度使用的慢性偏頭痛患者停止藥物過度使用。但在一項單中心、雙盲、安慰劑對照的隨機臨床試驗中，BTX-A治療作為急性戒斷的附加療法，治療12周時未見對急性戒斷的顯著獲益（此前PREEMPT試驗中觀察到顯著起效時間其實是在第24周）。

目前，BTX-A是否對合并藥物過度使用的慢性偏頭痛有益尚不清楚。回答這一問題，需要后續的研究和臨床試驗。

6. BTX-A可作為抗CGRP治療的補充

近來，CGRP（降鈣素基因相關肽）靶向治療，包括CGRP抗體和吉泮類藥物，已成為預防偏頭痛和慢性偏頭痛的主要治療方案。多項研究比較了BTX-A與這些新型治療方案的效果。

一項系統評價認為，CGRP抗體治療更具有成本效益，然而其治療費用超過了許多醫療保健系統設定的閾值。就真實世界中的治療效果而言，BTX-A治療的12個月的持續效果略優于CGRP抗體；而BTX-A和CGRP抗體在6個月和12個月時的持續效果則差異很小、安全性相當，CGRP抗體似乎在改善幅度上略占優勢；較為明確的是，對BTX-A沒有反應的患者，可能會對抗CGRP治療產生反應。

這一結果仍需要進行隨機臨床試驗，以比較這些治療的療效并測試聯合治療的效果。

7. 真實世界驗證BTX-A的安全性檢驗

總的來說，BTX-A具有良好的安全性和耐受性。真實世界中個體治療相關不良事件的發生率，與已知的藥理學實驗以及頭頸部肌肉注射的安全性表現一致。

一項涵蓋2436名患者的多中心安全性分析顯示，BTX-A具有良好的耐受性。不良事件主要表現為頸部疼痛(12.6%)、肌肉無力(8.0%)、肌肉骨骼僵硬(6.1%)和眼瞼下垂(4.6%)，僅3.4%的患者因不良反應停藥。嚴重不良事件發生率在BTX-A組為5.4%，略高于安慰劑組的3.0%。

在慢性偏頭痛治療領域，托吡酯是BTX-A之前唯一經隨機對照試驗證實有效的藥物。一項上市后開放標簽前瞻性研究對比顯示，BTX-A較托吡酯具有明顯優勢：不良事件發生率（4% vs 51%）和停藥率（5% vs 19%）均顯著降低。分析表明，BTX-A的較高臨床效用主要得益于其優異的耐受性。

此外，大型的真實世界系列研究表明，超過65歲的人群使用BTX-A也是安全的，且未觀察到性別在不良反應上的差異。在懷孕期間使用BTX-A的安全性，也是一個重要考慮因素，研究結果表明使用BTX-A并未增加孕婦胎兒重大缺陷的風險。但是，關于妊娠中晚期暴露的數據目前非常有限，仍需謹慎評估。

機制啟發

偏頭痛與其他疼痛的神經基礎存在顯著差異：

? 某些特異性藥物（如曲坦類藥物和CGRP抑制劑）可以緩解偏頭痛，卻對其他急性軀體或內臟疼痛無效；

? 偏頭痛具有自限性，自行發生又能自發終止；

? 偏頭痛存在中樞敏化效應，發作后進展迅速；

? 此外，頭痛并不像其他組織疼痛一樣，常預警著某些潛在有害刺激。

因此，偏頭痛的治療藥物的作用機制，往往不同于一般鎮痛藥物或其他神經病理性、炎癥性疼痛用藥。對BTX-A在偏頭痛治療中的應用研究，包括動物模型的臨床前研究及人體轉化醫學研究，既有利于闡明BTX-A的作用機制，也能為偏頭痛基礎生物學機制提供新的啟發。

臨床前實驗

BTX-A阻斷神經信號傳導的分子機制早已被探明：一方面，BTX-A能夠損傷神經末梢，阻斷神經遞質釋放；另一方面，BTX-A可以作用于突觸膜上，影響新受體通道的正常插入——而這兩點也是疼痛信號傳遞中必不可少的過程。

?BTX-A 通過破壞突觸囊泡與神經元膜對接、啟動和融合的必需物質——SNARE（可溶性N-乙基馬來酰亞胺敏感的融合附著蛋白受體）復合物的形成，從而阻止神經遞質的釋放。

這種分子機制如何發揮治療偏頭痛的治療作用目前仍不明確，這也讓BTX-A最初獲批用于慢性偏頭痛的預防性治療時飽受爭議，人們推測可能是BTX-A對肌肉的作用效果有關，即通過阻止神經肌肉接頭處乙酰膽堿的釋放來抑制肌肉收縮。然而，這種解釋并不足以說明其對感覺神經性偏頭痛的治療效果。

1. 顱內外神經交互的新視角

關于BTX-A在偏頭痛預防中的作用機制，最令人困惑的問題之一是如果偏頭痛源于大腦內部，那么作用于外周組織的BTX-A如何影響位于顱內的疼痛信號激活？

為了解釋這一現象，研究人員提出“偏頭痛的三叉神經-血管途徑”，即偏頭痛源于顱內腦膜和顱外骨膜和肌肉的復雜神經支配。傳統觀念中，這一通路被認為是傷害特異性的，即來自腦膜和血管的感覺信號，被傳遞到三叉神經脊束核，并從那里傳遞到丘腦和皮層。近來一些新的發現和假說，逐漸取代了這種簡單“三叉神經-血管途徑”認識。

?枕大神經的C2背根神經節的部分軸突，會穿過頸部和顱外的數層肌肉，通過五個不同的途徑進入枕骨，融入覆蓋小腦和視覺皮質的顱內枕硬膜中。

最為重要的兩項發現是，位于硬腦膜的痛覺感受器以及軸突貫穿顱內外的枕大神經C2背根神經節。這些解剖學證據提示，顱外的病理刺激可激活顱內的硬腦膜痛覺感受器；同樣，顱內病理情況也會致使顱外骨膜和肌肉傷害感受器的激活。

后續功能性實驗也證明了，頭皮組織注射BTX-A可雙向阻斷該通路：不僅支配顱骨膜、顱周肌肉及頸部肌肉的顱外傷害感受器受到阻滯，支配硬腦膜乃至軟腦膜的顱內傷害感受器的突觸傳遞也受到阻滯。這一發現為外周給藥治療中樞性疼痛提供了理論支點。

2. 治療機制的系統性突破

在痛覺傳導中，BTX-A展現了多維度干預能力：BTX-A通過優先抑制CGRP陽性的C纖維（而非Aδ纖維），降低中樞敏化；預防性阻遏與炎癥相關的機械性超敏反應發展，防止外周敏化；特異性調控TRPA1等機械敏感離子通道表達，改變顱內機械性疼痛處理過程且不會對觸覺感覺造成影響。

研究還發現，BTX-A可以加速皮質擴散抑制（CSD）后的神經元恢復，但并不改變CSD的強度或傳播速度。這一結果首次證明了BTX-A可以影響大腦皮層的功能，揭示了BTX-A對腦皮層功能的潛在系統性調節機制，通過降低CSD對傷害感受器的整體激活水平。

轉化研究

神經生理學、結構神經影像學和分子層面的BTX-A轉化研究，為偏頭痛的病理生理學和機制研究提供了新的視角。這些轉化研究手段主要聚焦于BTX-A治療效果個體間差異的原因。

1. BTX-A治療能夠改變神經生理學變現

從發作性偏頭痛到慢性偏頭痛的轉化過程的基礎機制，目前尚未完全明確，BTX-A主要干預其中的三個關鍵病理進程：（1）抑制中樞敏化狀態；（2）恢復下行疼痛抑制功能；（3）調節皮質過度興奮。

皮膚異常性疼痛，是偏頭痛慢性化的重要預測因子之一。現有證據顯示，BTX-A能夠預防中樞敏化，減少皮膚異常性疼痛。這種效果可能是由于BTX-A減少了從腦膜痛覺感受器傳入中樞三叉神經血管系統神經元的整體傷害性信號，這一假設仍需要更多的研究來驗證。聚焦BTX-A治療如何預防或部分逆轉中樞敏化，目前已有多個臨床研究正在進行，有研究顯示BTX-A治療一年后患者的皮膚異常性疼痛有所減少。

多種神經生理學方法可用于評估偏頭痛中重要的傷害性疼痛通路，例如，激光誘發電位（LEP）和經顱磁刺激（TMS）等；聲音誘發的閃光錯覺TMS、單脈沖TMS(spTMS）、配對脈沖（pp-TMS）和重復TMS也被用于測量皮層可塑性。

借助LEP技術，能夠捕捉到慢性偏頭痛患者因抑制減弱而出現的疼痛刺激異常放大。一項研究中使用LEP用于測量慢性偏頭痛患者單次給予BTX-A后顱周圍肌肉中疼痛處理的變化，結果發現，患者的三叉神經抑制性指數在注射7天后恢復正常，且這一參數與治療1年后更好的臨床結果相關；研究還發現，基線期三叉神經LEP增強的人有更好的結果，表明BTX-A可以通過恢復中樞神經傳遞來調節三叉神經傷害感受。

偏頭痛研究中，TMS常被用于皮質興奮性與可塑性研究。在一項發作性偏頭痛和慢性偏頭痛患者中進行的研究中，每12周進行一次BTX-A注射后皮質興奮性測量，持續1年。研究發現，基線期慢性偏頭痛患者的皮質興奮性高于發作性偏頭痛患者，且慢性偏頭痛患者缺乏皮質內抑制，提示三叉血管系統存在敏化現象；而經過BTX-A治療后，慢性偏頭痛患者的皮質興奮性部分降低，皮質內抑制得到改善。這些發現表明，皮層可塑性的長期改變發生在慢性偏頭痛中，可能是慢性疼痛的結果。

總體而言，盡管關于BTX-A對皮層興奮性影響的研究較少且不完整，但也提供了治療恢復中樞神經傳遞的相關啟示。

2. 神經影像結果預測治療反應

借助表面腦形態學和靜息態功能連接等技術，神經影像學研究通過分析BTX-A治療前后的結構變化和功能變化，揭示皮質厚度和功能連接模式與治療反應之間的關聯，由此發現了預測治療效果的潛在生物標志物。

研究顯示，對BTX-A治療有反應的患者（每月偏頭痛天數減少≥50%）具有特殊的腦區結構。這些患者在治療前的軀體感覺皮質、前島葉、左上顳回和緣上回的皮質厚度，與疾病持續時間相關。皮質厚度不僅可以反映疾病狀態，還與治療反應密切相關。功能分析發現，這些患者初級軀體感覺皮層與枕葉外側和背內側前額葉皮質之間的活動呈負相關。而對治療無反應的患者島蓋部（pars opercularis）與外側枕葉皮質之間的連接增加。這種差異可能表明，對BTX-A治療有反應的患者，疼痛信號傳輸的感覺運動網絡，可能與疼痛的感覺辨別以及高級視覺空間和自我參照認知的控制過程脫鉤。

另一項研究使用T2加權磁共振成像發現，對BTX-A治療反應不佳（偏頭痛天數減少<50%）的慢性偏頭痛患者，其紅核和中腦導水管灰質（PAG）中的鐵含量增加，表現為更大的低信號體素。這種鐵沉積的差異在調整臨床變量后仍具統計學意義。假定鐵沉積表明神經元死亡，這將有兩種解釋：若神經元死亡是疾病進展的結果，早期干預可能預防或減輕腦損傷；若神經元死亡是疾病的原因，則早期干預的效果可能有限。這一問題的明確仍需要進一步研究。

神經影像學還被用來研究偏頭痛患者的白質病變（WMLs）。雖然偏頭痛患者存在較高的WMLs風險，但研究未能證實WMLs可作為BTX-A治療效果的預測指標。

所有這些神經影像學發現，是偏頭痛的原因還是后果，還需要進一步的工作來確定。但較為明確的是，慢性偏頭痛患者腦中的這些變化，BTX-A治療無法逆轉，并且治療反應較差。

3. BTX-A治療影響基因表達

2022年一項研究發現，BTX-A能夠改變感覺神經元中的基因表達，尤其是在注射入顱骨骨膜時，能夠顯著降低炎癥相關基因的表達，并減少12種免疫細胞的豐度。相比之下，這種效應在肌肉中較弱，而在筋膜中則未觀察到。這一發現提示，BTX-A可能通過與骨膜中的免疫細胞相互作用來減輕炎癥，且骨膜在偏頭痛的顱外病理生理學中可能比顱周肌肉更為關鍵；BTX-A的作用機制可能涉及減少神經元放電和降低炎癥的雙重效應。這種機制的發現為BTX-A在慢性偏頭痛治療中的應用提供了新的見解。

4. 分子標記物指示治療反應

近年來，研究者們致力于分析偏頭痛患者血清和唾液中的神經肽，以作為病理和治療反應的生物標志物。

2014年首次測試了CGRP水平作為預測對BTX-A治療反應的生物標志物的可能性。后續的數項研究也進一步證實，較高的CGRP水平結合其他標志物如穿透素相關蛋白（PTX3，一種內皮功能障礙的標記物）的分子標志物組合，與對BTX-A治療的反應性相關。

另一方面，BTX-A治療前后的CGRP水平監測顯示，治療反應者在治療前CGRP水平更高，但在治療后1個月明顯下降；而非反應者的CGRP水平則保持相對穩定。另一項研究中，慢性偏頭痛患者在BTX-A治療2-3個月后，出現唾液CGRP水平下降，而對照組未見此變化；但由于樣本量限制，這一下降趨勢尚未達到統計學顯著性。

總體而言，關于分子生物標志物如何隨BTX-A治療而變化的研究結果尚未定論，仍需要更大規模的研究來證實這些發現。然而，現有證據表明，當BTX-A治療有效時，CGRP水平會下降，且基線期CGRP水平較高與對BTX-A的良好反應相關。這些觀察結果表明，BTX-A的調節作用可能影響偏頭痛中的神經炎癥途徑，并有助于其治療效果。

BTX-A治療前景

未來的BTX-A研究方向，應聚焦于以下幾個關鍵領域。

首先，我們需要積累更充分的有效效和安全性證據。這不僅能夠增強臨床醫生對BTX-A治療的信心，還能顯著改善患者的處境。通過大規模、多中心的臨床研究，我們可以更全面地評估BTX-A的長期效果和潛在風險，從而為臨床實踐提供更可靠的依據。

其次，未來的研究應探索BTX-A在聯合治療中的應用價值。例如，研究其與抗CGRP藥物的協同作用，可能會進一步提升治療效果。這種聯合治療策略有望為那些對單一療法反應不佳的患者提供更有效的解決方案，同時也有助于優化整體治療方案。

此外，隨著對BTX-A作用機制研究的不斷深入，現有的PREEMPT治療模式所規定的注射部位可能并非最佳選擇。因此，有必要重新評估并確定更精準的注射部位，以進一步提升治療效果。通過精細化的注射方案，我們可以更好地靶向偏頭痛的關鍵病理生理機制，從而提高治療的針對性和有效性。

同時，未來還應繼續對新型肉毒桿菌毒素的療效進行評估，如abobotulinumtoxinA（商用名Dysport）和prabotulinumtoxinA（商用名Jeuveau）。這些研究將有助于優化藥物選擇，為臨床醫生提供更多治療選擇，以滿足不同患者的需求。

最后，炎癥和免疫細胞在BTX-A治療過程中的作用機制仍需進一步研究。通過深入探索這些機制，我們或許能夠發現新的治療靶點，為偏頭痛的治療提供更廣闊的思路和方法。

總結

臨床開發、實踐經驗以及對BTX-A及其作用機制的聯合研究，極大地深化了我們對偏頭痛及其臨床管理的理解。隨著BTX-A治療慢性偏頭痛的不斷推進，預防性治療的療效評估指標也已從偏頭痛發作次數轉向偏頭痛或頭痛天數，這一轉變已被國際頭痛學會納入其臨床試驗指南。此外，BTX-A不僅能有效改善頭痛頻率和急性藥物使用等定量指標，還對患者的生活質量和共病癥狀產生了積極影響。

盡管如此，我們已經認識到BTX-A的療效存在個體差異。病程較短且具有典型偏頭痛臨床特征的患者，或許能獲得更好的治療效果。但確定療效的臨床預測因素，仍充滿挑戰性。當然，有效的偏頭痛治療不僅需要合適的藥物，還需要患者的堅持和對治療方案的嚴格遵循。

BTX-A的作用機制研究發現，偏頭痛的發病機制涉及神經感覺通路的激活，而通過外周干預可以在一定程度上控制這些通路的異常活動，從而降低中樞不良反應的潛在風險。這些發現，不僅為后續BTX-A研究奠定了堅實基礎，還推動了偏頭痛診療領域的發展，讓更多的偏頭痛患者有希望拜托痛苦。

未來，還需要繼續致力于優化治療方案，探索更有效的預測指標，并進一步揭示BTX-A的作用機制，以期為偏頭痛患者提供更精準、更個性化的治療選擇。

原文鏈接：
Pozo-Rosich, P., Alpuente, A., Silberstein, S.D. et al. Insights from 25?years of onabotulinumtoxinA in migraine — mechanisms and management. Nat Rev Neurol 20, 555–568 (2024). https://doi.org/10.1038/s41582-024-01002-5

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天橋腦科學研究院（Tianqiao and Chrissy Chen Institute）是由陳天橋、雒芊芊夫婦出資10億美元創建的世界最大私人腦科學研究機構之一，圍繞全球化、跨學科和青年科學家三大重點，支持腦科學研究，造福人類。

Chen Institute與華山醫院、上海市精神衛生中心設立了應用神經技術前沿實驗室、人工智能與精神健康前沿實驗室；與加州理工學院合作成立了加州理工天橋神經科學研究院。

Chen Institute建成了支持腦科學和人工智能領域研究的生態系統，項目遍布歐美、亞洲和大洋洲，包括、、、科研型臨床醫生獎勵計劃、、等。