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應用臨床后，你會選擇這一療法嗎？

撰文：鳶鳶

心血管疾病（CVD）是全球人口死亡的首要原因，2019年全球CVD患病人數(shù)已達5.23億，因CVD死亡的人數(shù)達1860萬[1]。高血脂便是導致CVD的危險因素之一，尤其是“壞膽固醇”——低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的升高。

傳統(tǒng)降脂方法包括生活方式干預和藥物治療[他汀類藥物和前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑等]已顯示出一定效果。然而，面對長期管理血脂的需求，讓人不禁遐想：有沒有一種療法，可以一次性解決疾病，實現(xiàn)永久降脂？

近日，發(fā)表在Nature Medicine上的研究介紹了一種全新降血脂策略，為我們提供了方向——通過表觀遺傳編輯技術靶向調(diào)控PCSK9基因表達，僅需一針即可沉默PCSK9基因，使LDL-C降低70%，效果或將持續(xù)終生（圖1）。

圖1 文獻截圖[2]

降脂的“黃金靶點”——PCSK9

動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）作為CVD的一種主要類型，其主要驅動因素之一就是LDL-C的升高。這種“壞膽固醇”在血管中逐漸累積，導致動脈斑塊的形成，進而增加了心肌梗死、卒中等嚴重疾病的風險。

另外，在膽固醇代謝過程中，PCSK9基因扮演著至關重要的角色。該基因編碼的PCSK9蛋白能促進肝細胞表面低密度脂蛋白受體（LDLR）的降解，進而減少血液中LDL-C的清除效率。因此，抑制PCSK9的功能可以顯著提高LDL-C的清除率，降低其濃度，減緩動脈粥樣硬化的進程。

針對PCSK9這一靶點，現(xiàn)已研發(fā)出了PCSK9抑制劑，通過注射方式有效阻斷PCSK9作用，顯著降低了LDL-C水平。然而，盡管效果顯著，這些藥物需要長期、定期注射，依從性問題依然突出。

突破在哪？不剪基因，卻能作用于致病靶點

在探索一次性降脂治療的路程中，基因編輯有著非常重要的地位。其中，VERVE-101作為一種開創(chuàng)性的體內(nèi)堿基編輯療法，率先進入臨床試驗階段。該藥可以通過精準修改特定基因序列來實現(xiàn)對PCSK9基因的有效抑制，從而大幅度降低血液中的LDL-C水平，甚至可能實現(xiàn)一次給藥、終生降脂。

但這種傳統(tǒng)的基因編輯是通過切割DNA修改遺傳密碼，存在脫靶效應，即意外修改非目標基因進而增加癌癥的風險。本項研究則另辟蹊徑，采用“表觀遺傳編輯器”，不改變DNA序列，僅通過甲基化這一化學修飾手段“關閉”特定基因表達。

在這項研究中，團隊設計了一套精準遞送系統(tǒng)：將表觀遺傳編輯器（由DNA甲基轉移酶DNMT3A和KRAB轉錄阻遏結構域等組成）通過脂質(zhì)納米顆粒精準遞送至肝臟；在PCSK9基因啟動子區(qū)添加甲基化標記，從而實現(xiàn)對PCSK9基因的沉默，降低PCSK9蛋白的表達。

“降脂療法2.0時代”，直擊臨床痛點

為了評估該技術在降低PCSK9蛋白水平及LDL-C方面的療效，研究團隊使用了攜帶人PCSK9基因的小鼠作為實驗模型。

在轉基因小鼠模型中，單次注射后結果顯示（圖2）：PCSK9蛋白減少90%，表觀遺傳編輯成功實現(xiàn)基因沉默效果；LDL-C下降70%，降幅與現(xiàn)有藥物作用相當；沉默效果持續(xù)超1年，并且在部分肝切除術誘導的肝臟再生后完全維持。

圖2 PCSK9基因沉默在體內(nèi)的持久性及其對肝臟DNA甲基化的影響

值得一提的是，這項研究還探討了表觀遺傳編輯技術的可逆性。科學家們通過另一種表觀遺傳激活工具，清除了PCSK9基因啟動子上的甲基化，重新激活了基因表達。

對比現(xiàn)有療法，這種通過DNA甲基化調(diào)控PCSK9表達的新方法具有許多獨特優(yōu)勢：不用頻繁注射，DNA甲基化可穩(wěn)定遺傳，遠超現(xiàn)有藥物數(shù)周的有效期；不切割DNA，無基因突變風險，且PCSK9僅在肝臟表達，精準編輯避免全身副作用；甲基化標記理論上可用去甲基化酶擦除，可控性強；傳統(tǒng)藥物無效或不耐受、因遺傳缺陷導致高血脂的患者都是其潛在的適用人群；對于國家還可以減輕醫(yī)療支出和醫(yī)保負擔。

盡管前景光明，但目前需跨越的關卡仍有許多，比如如何確保甲基化不被機體自然清除？長期沉默PCSK9基因會否影響其他生理功能？人體肝臟編輯效率能否達到實驗動物水平？另外，基因編輯技術無論對患者還是社會都可能引發(fā)倫理爭議，需要制定完善的監(jiān)管政策。

結語：我們正站在醫(yī)學革命的臨界點

從降膽固醇到治愈疾病，基因編輯技術不只限于心血管領域，DNA甲基化編輯可靶向數(shù)萬種遺傳異常疾病，如癌癥、神經(jīng)退行性疾病等。未來甚至可以開發(fā)“通用型編輯器”：輸入不同靶點坐標，即可治療不同疾病，真正實現(xiàn)“一針治百病”，從這里似乎可以預見表觀遺傳治療時代的降臨。當基因編輯從“剪切基因”升級為“調(diào)控基因”，我們或許將告別終身服藥的時代。

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參考文獻：

[1]RothGA, MensahGA, JohnsonCO, et al. Global burden of cardiovascular diseases and risk factors, 1990-2019: update from the GBD 2019 Study[J]. J Am Coll Cardiol, 2020, 76(25):2982-3021.

[2]Tremblay, F., Xiong, Q., Shah, S.S. et al. A potent epigenetic editor targeting human PCSK9 for durable reduction of low-density lipoprotein cholesterol levels. Nat Med (2025).

責任編輯：銀子

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