本期為大家介紹的是中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河院士團隊在《Nature Communications》上發表的一項重要研究成果——LEONARDA-1臨床研究。

該研究是一項隨機、雙盲、Ⅲ期試驗，旨在比較來羅西利（Lerociclib）聯合氟維司群（Fulvestrant）與安慰劑聯合氟維司群在既往接受內分泌治療后進展的HR+/HER2?局部晚期或轉移性乳腺癌患者中的療效和安全性。

研究結果顯示，來羅西利聯合氟維司群顯著延長了患者的無進展生存期（PFS），且具有良好的安全性和耐受性，為HR+/HER2?內分泌耐藥的晚期乳腺癌患者帶來了新的治療選擇。

圖1 文章封面截圖

研究背景

乳腺癌是全球女性中最常見的癌癥，也是癌癥相關死亡的主要原因。在中國，2016年約有306,000例新發病例和超過71,700例死亡。其中超過70%的晚期乳腺癌（ABC）患者為激素受體陽性（HR+），適合內分泌治療（ET）。然而，隨著時間推移，ET的療效會因藥物耐藥而降低。

細胞周期的調控與ET耐藥機制密切相關，CDK4/6在細胞周期從G1期到S期的轉換中起關鍵作用，CDK4/6抑制劑通過阻斷其活性，抑制細胞周期進程，從而發揮抗腫瘤作用。既往已有多種CDK4/6抑制劑與氟維司群聯合治療HR+/HER2? ET耐藥的ABC的Ⅲ期臨床試驗開展。來羅西利（GB491）是一種高選擇性的口服CDK4/6抑制劑，在之前的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中顯示出抗腫瘤活性及良好的安全性和耐受性。LEONARDA-1是一項Ⅲ期隨機試驗，旨在評估來羅西利聯合氟維司群在HR+/HER2? ET耐藥的局部晚期或轉移性乳腺癌患者中的療效和安全性。

研究設計

LEONARDA-1是一項Ⅲ期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，共篩選357名患者，最終275名患者按1:1隨機分配至來羅西利聯合氟維司群組（137例）和安慰劑聯合氟維司群組（138例）。入選患者為18-75歲、經組織學和/或細胞學確認的HR+/HER2? ABC患者，不限絕經狀態（絕經前/圍絕經期女性或男性需接受促性腺激素釋放激素激動劑治療），東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態評分為0或1，且疾病進展符合特定條件。

治療持續至疾病進展、不可接受的毒性、死亡或因其他原因終止。主要終點為研究者評估的無進展生存期（PFS），次要終點包括由盲態獨立中心審查（BICR）評估的PFS、客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DOR）、疾病控制率（DCR）、臨床獲益率（CBR）、總生存期（OS）、安全性和耐受性以及藥代動力學特征。

圖2 試驗概況

數據截止日期為2022年12月2日。兩組之間的基線特征非常平衡。基線時，174例患者表現出內臟轉移病灶，包括104例肝轉移病灶，而41例患者表現出僅骨轉移病灶。所有患者既往均表現出對ET的耐藥性，其中70名患者表現出原發性ET耐藥和205名患者表現出繼發性耐藥性。

表1 患者特征

試驗結果

療效

共觀察到125例PFS事件，來羅西利組48例（35.0%），安慰劑組77例（55.8%）。來羅西利組中位PFS為11.07個月，安慰劑組為5.49個月（HR=0.451，95%CI：0.311 - 0.656，P = 0.000016）。盲態獨立中心審查（BICR）評估的PFS結果與之相符（HR=0.353，95%CI：0.228 - 0.547，P = 0.000002）。

圖3 意向治療人群PFS的 Kaplan-Meier 分析

在包括原發性ET耐藥、肝轉移、≥4個轉移灶、復發/轉移階段接受過一線化療以及絕經前/圍絕經期女性或男性等預后較差的患者亞組中，來羅西利聯合氟維司群均能改善PFS。

圖4 意向治療人群PFS的亞組分析

來羅西利組ORR為23.4%（95%CI：16.27% - 30.44%），安慰劑組為8.7%（95%CI：3.99% - 13.40%）。在基線有可測量病灶的患者中，來羅西利組ORR為26.9%（95%CI：18.92% - 34.86%），安慰劑組為9.9%（95%CI：4.59% - 15.24%）。

因隨訪時間較短，DOR數據尚未成熟，兩組中位DOR均未達到，且86.4%的應答者仍在接受治療。來羅西利組DCR為81.8%（95%CI：75.28% - 88.22%），安慰劑組為71.0%（95%CI：63.44% - 78.58%）。來羅西利組CBR為48.2%（95%CI：39.81% - 56.54%），安慰劑組為24.6%（95%CI：17.45% - 31.83%）。

截至數據截止日期，OS數據尚不成熟，來羅西利組死亡9例（6.6%），安慰劑組死亡13例（9.4%）（HR=0.630，95%CI：0.267 - 1.484；兩組中位OS均未達到）。2024年3月30日進行的OS事后分析中，中位隨訪時間為23個月，來羅西利組死亡32例，安慰劑組死亡43例，兩組中位OS均未達到，HR為0.649（95%CI：0.410 - 1.028）。

表2 研究者評估的療效反應

安全性

兩組的安全性人群與意向治療（ITT）人群一致。來羅西利組和安慰劑組分別有57.7%和15.2%的患者報告了3級或以上的治療相關不良事件（AE）。來羅西利組發生率≥3%的3級或4級AE為中性粒細胞減少癥、白細胞減少癥和血小板減少癥。

來羅西利組報告了19.7%的患者出現腹瀉（均為1 - 2級），而安慰劑組為3.6%。此外，來羅西利組報告了4例（2.9%）QTc延長（均為1級），安慰劑組為2例（1.4%）。未報告與治療相關的靜脈血栓栓塞事件（VTE）。來羅西利組有1例（0.7%）因3級肺炎終止治療，安慰劑組無因AE終止治療的患者。

總體而言，來羅西利聯合氟維司群的安全性良好，AE可控，未導致嚴重的治療中斷或死亡事件。

表3 治療相關不良事件

試驗結論

LEONARDA-1研究結果表明，來羅西利聯合氟維司群在HR+/HER2? ET耐藥的局部晚期或轉移性乳腺癌患者中顯示出顯著的臨床療效，顯著延長了無進展生存期（PFS），且安全性良好，AE可控。

這些結果支持來羅西利聯合氟維司群作為此類患者的有效治療選擇。未來需要在更多樣化的患者群體中進一步驗證其療效和安全性，并長期隨訪以評估總生存期（OS）的獲益。

參考資料：Xu B, Zhang Q, Luo Y, et al. Lerociclib plus fulvestrant in patients with HR+/HER2? locally advanced or metastatic breast cancer who have progressed on prior endocrine therapy: LEONARDA-1 a phase III randomized trial[J]. Nature Communications, 2025, 16(1): 716.

編輯：三一

聲明：本文僅供醫療衛生專業人士為了解資訊使用，不代表本平臺觀點。該信息不能以任何方式取代專業的醫療指導，也不應被視為診療建議。如該信息被用于了解資訊以外的目的，平臺及作者不承擔相關責任。