正所謂“一天八杯白開水，不喝不是中國人”。不管是感冒發燒、頭疼胃痛，還是游山玩水、解渴解乏，身為一名成熟的華夏兒女，每個人的手里都會“不約而同”抱著熱氣騰騰的保溫杯。

熱水，仿佛是中國人特有的標志，以其“有病治病、無病強身”的特有功效，以不變應萬變的姿態，穩居最便宜的保健品之首，比秋褲還要無所不能。

（圖片來源：網絡）

可誰能想到，日新月異的21世紀，深受國人喜愛的熱水居然翻車了！

國際癌癥研究機構（IARC）曾發表在《Lancet Oncology》上的一篇報告首次顯示：65℃以上的熱飲可能會引發食道癌或者喉癌，屬于2A類致癌物（意為“很可能對人類致癌”）。

隨后，美國癌癥學會的研究人員也發現，每天喝超過700毫升（約2大杯）水溫超過60℃的熱水會使得患食道癌的風險增加90%。(天吶,太可怕了)

巧合的是，同樣由國際癌癥研究機構牽頭開展的一項研究也發現，相比食物溫度適中且細嚼慢咽，習慣吃得燙而且又吃得快的人，食管鱗癌風險最高竟增加近4倍！

（圖片來源：Lancet Oncology）

納尼？深深刻在中國人骨子里的“熱水情節”居然會致癌！14億中國人表示“我不理解”。雖然喝熱水與患食管癌的關聯已經在近幾年間被陸續實錘，但其誘發食管癌的分子機制仍是一個未解之謎。

中國科學院李志遠團隊在一項發表于《英國癌癥雜志》的研究中，首次揭示了熱應激促進食管鱗狀細胞癌發生的機制，并提出了熱激活溫度為54°C。

54°C低于普通人群中的膳食溫度，也低于國際癌癥研究署建議的高溫飲食風險溫度（65℃）。這一研究為癌癥的預防和治療提供了新方向。

（圖片來源：BJC）

研究團隊基于多年對瞬時受體電位離子通道（TRP）的研究，檢測了熱敏型瞬時受體電位香草酸受體（TRPV）在人食管鱗狀上皮細胞的表達和功能。

出乎意料的是，與正常組織相比，食管鱗狀細胞癌（ESCC）細胞和臨床ESCC樣本中的熱敏型瞬時受體電位香草酸受體2（TRPV2）表達均明顯上調。這說明TRPV2對于熱應激的響應，很可能是誘發食管鱗癌的關鍵。

TRPV2在ESCC細胞和非腫瘤細胞(NE2)中的表達

研究者們對于這一發現欣喜若狂，為了驗證這一猜想，他們設計了一系列實驗。

首先，他們分別在體外實驗和體內實驗中，以能夠激活TRPV2通道的溫度（54°C）對ESCC細胞進行短暫而頻繁的刺激。

令人驚喜的是，體外熱刺激下，ESCC細胞的增殖、侵襲和促血管生成等惡性細胞行為明顯增強了；而體內熱刺激則顯著促進了裸鼠皮下成瘤和尾靜脈注射的腫瘤轉移。

熱刺激（54°C）下體外水平腫瘤細胞侵襲示意圖

熱刺激（54°C）下體內水平ESCC細胞侵襲肺部示意圖

那么，這種高溫引發的癌變真的是由TRPV2介導的嗎？

為了探尋TRPV2在食管鱗癌中扮演的角色，研究人員進一步使用TRPV2拮抗劑或CRISPR-Cas9方法敲除ESCC細胞的TRPV2基因，并對ESCC致瘤作用再次進行檢測。

他們驚訝地發現，當抑制TRPV2作用或者使其不表達之后，ESCC細胞的增殖、侵襲和促血管生成等惡性行為竟被顯著減弱了！

反之，將TRPV2過表達于非瘤細胞后，以熱刺激（54°C）或TRPV2激動劑對細胞進行短暫而頻繁的作用也會顯著促進細胞增殖、使其呈現侵襲性并在裸鼠皮下成瘤，說明TRPV2的激活使得非腫瘤細胞腫瘤化。

TRPV2對ESCC遷移的影響（圖片來源：BJC）

由此，TRPV2在熱刺激致癌中的“樞紐位置”就此奠定。研究人員進一步揭示了激活TRPV2誘發癌癥的信號通路，發現其作用主要受到PI3K/Akt/mTOR通路調控。當熱刺激激活TRPV2時，PI3K通路也被激活，并且通過下游信號蛋白PDK1上調靶蛋白Akt1和mTORC1的功能。

熱刺激參與TRPV2促進食管鱗狀細胞癌的信號通路（圖片來源：BJC）

講到這里，“喝熱水”引發食管癌的分子機制就此闡述明白了，相信不久后預防和治療食管癌的藥物也終將應運而生。

這項研究也再次提醒我們，“喝熱水”“吃熱飯”雖然有益健康，但溫度仍要慎之又慎，食前“吹一吹”，莫要操之過急而傷害自己的食道哦~

參考文獻：

[1] Loomis D, Guyton K Z, Grosse Y, et al. Carcinogenicity of drinking coffee, mate, and very hot beverages[J]. Lancet Oncology, 2016, 17(7): 877.

[2]https://edition.cnn.com/2019/03/20/health/hot-tea-linked-to-higher-cancer-risk-study-intl/index.html

[3] Masukume, G., Mmbaga, B.T., Dzamalala, C.P., et al., (2022). A very-hot food and beverage thermal exposure index and esophageal cancer risk in Malawi and Tanzania: findings from the ESCCAPE case–control studies. Br J Cancer, DOI: https://doi.org/10.1038/s41416-022-01890-8.

[4] Huang, R., Li, S., Tian, C. et al. Thermal stress involved in TRPV2 promotes tumorigenesis through the pathways of HSP70/27 and PI3K/Akt/mTOR in esophageal squamous cell carcinoma. Br J Cancer (2022). /10.1038/s41416-022-01896-2.

撰文 | 樂一

編輯 | 阿拉斯加寶