2025年2月11日，美國FDA批準(zhǔn)了生物制藥公司SpringWorks研發(fā)的激酶抑制劑GOMEKLI(mirdametinib)，用于患有1型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)且有不適于完全切除的癥狀性叢狀神經(jīng)纖維瘤(PN)的成人和2歲及以上的兒科患者。這是首個獲批用于治療成人和兒童1型神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤（NF1-PN）的藥物，其在歐盟的上市申請也正在審查中，預(yù)計將于2025年獲得審查結(jié)果。

關(guān)于1型神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤（NF1-PN）

NF1是最常見的神經(jīng)纖維瘤病，是一種罕見遺傳疾病，由NF1基因突變引起，該基因編碼MAPK通路的關(guān)鍵抑制因子。其臨床表現(xiàn)可能很復(fù)雜，表現(xiàn)為多個器官系統(tǒng)的多種癥狀。這些癥狀可能包括皮膚色素異常、腫瘤生長、骨骼畸形和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。患者有罹患PN的風(fēng)險。

PN是沿著外周神經(jīng)鞘生長的腫瘤，可引起劇烈疼痛、損傷和毀容，通常在患者生命的前20年內(nèi)被診斷出來，具有侵襲性，并伴有臨床顯著的發(fā)病率，通常在兒童時期生長得更快。由于腫瘤沿神經(jīng)呈浸潤性生長模式，手術(shù)切除這些腫瘤可能具有挑戰(zhàn)性，并可能導(dǎo)致永久性神經(jīng)損傷和畸形。高達(dá)約85%的叢狀神經(jīng)纖維瘤被認(rèn)為不適合完全切除。

GOMEKLI的作用機(jī)制

Mirdametinib是絲裂原活化蛋白激酶激酶1和2(MEK1/2)的抑制劑。MEK1/2蛋白是細(xì)胞外信號相關(guān)激酶(ERK)通路的上游調(diào)節(jié)劑。在體外，mirdametinib抑制MEK1和MEK2的激酶活性以及ERK的下游磷酸化。在NF1小鼠模型中，口服mirdametinib可抑制ERK磷酸化并縮小神經(jīng)纖維瘤腫瘤體積和增殖。

關(guān)鍵臨床研究

該批準(zhǔn)基于評估了GOMEKLI療效的ReNeu研究(NCT03962543)。這是一項(xiàng)多中心、單組研究，納入了114名≥2歲且有癥狀、無法手術(shù)的NF1-PN患者。無法手術(shù)的PN被定義為由于以下原因不能沒有實(shí)質(zhì)性發(fā)病風(fēng)險的通過手術(shù)完全切除的PN：PN的包裹或緊鄰重要結(jié)構(gòu)、侵襲性或高血管分布。

共有58名成年患者和56名兒科患者接受了GOMEKLI治療。患者在每個28天周期的前21天每天兩次口服GOMEKLI 2mg/m2，直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。

主要療效結(jié)果指標(biāo)是經(jīng)確認(rèn)的總緩解率(ORR)，定義為完全緩解（目標(biāo)PN消失）或部分緩解（PN體積減少≥20%）的患者百分比。根據(jù)神經(jīng)纖維瘤病和神經(jīng)鞘瘤病(REiNS)的療效評估標(biāo)準(zhǔn)，采用體積磁共振成像(MRI)分析，通過盲法獨(dú)立中心審查(BICR)對療效進(jìn)行評估，并在24周期治療階段的2至6個月內(nèi)的后續(xù)腫瘤評估中進(jìn)行確認(rèn)。次要療效結(jié)果指標(biāo)是獲得確認(rèn)緩解的患者的緩解持續(xù)時間。

結(jié)果顯示，GOMEKLI治療可產(chǎn)生強(qiáng)勁的ORR、腫瘤體積顯著縮小以及可控的安全性。成年患者和兒科患者的確認(rèn)總緩解率分別為41%和52%，緩解持續(xù)時間≥12個月的患者分別有88%和90%，≥24個月的患者分別有50%和48%。此外，成年患者組出現(xiàn)緩解的中位時間為7.8個月（范圍：4個月至19個月），在兒科組中為7.9個月(范圍：4.1個月至18.8個月)。

整個研究人群中報告了一些不良反應(yīng)，最常見的治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)(>25%)是痤瘡樣皮炎、腹瀉、惡心和嘔吐。成人和兒科患者分別有16%和25%出現(xiàn)了3級或更高級別的不良反應(yīng)。但總體而言，安全性分析表明不良反應(yīng)情況均可控。

參考來源：‘FDA approves mirdametinib for adult and pediatric patients with neurofibromatosis type 1 who have symptomatic plexiform neurofibromas not amenable to complete resection’，新聞稿。美國FDA；2025年2月11日發(fā)布。

注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究，不作任何用藥依據(jù)，具體用藥指導(dǎo)，請咨詢主治醫(yī)師。