作者：Tony

與歐美人種不同的是，亞洲肺癌患者EGFR突變率高，約達到50%[1]，有更多機會使用靶向治療，也正因此，EGFR-TKI被稱為上帝送給亞洲人的“禮物”。

不過，由于在過去的很長一段時間內，早期肺癌并不進行廣泛的驅動基因突變檢測，所以包括EGFR突變在內的驅動基因突變與早期肺癌預后的關系并不明確。

為此，上海市肺科醫院研究團隊基于醫院接診數據中952例符合條件的早期肺腺癌患者，探索了EGFR驅動基因對臨床I期肺腺癌的預后影響[2]，相關結果發表于《胸外科年鑒》。

EGFR突變給純實性肺癌帶來更高的復發風險

研究回顧性分析了952例接受手術切除并接受致癌驅動基因突變檢測的患者數據，其中485例患者是純實性肺癌，467例患者是磨玻璃肺癌。

這兩種肺癌的區分，其實和肺結節的狀態有關。我們知道肺結節的發生率很高，我國約有1.5億肺結節患者，其中良性結節占比≥90%[3]，這也意味著我國每年約有1500萬惡性肺結節患者需要接受診療，而我國每年新增肺部惡性腫瘤患者約為106萬人[4]。

肺結節根據密度的不同，可以分為純實性結節（指病灶完全掩蓋住肺實質的結節）和磨玻璃結節（也叫亞實性結節），磨玻璃結節又分為純磨玻璃結節（指病灶沒有遮蓋肺實質，支氣管和血管尚可辨認的結節）和混雜性磨玻璃結節（指病灶遮蓋住部分肺實質的結節）[5]。

因此，根據患者確診疾病時的肺結節狀態，區分為了純實性肺癌和磨玻璃肺癌。

此次研究納入的患者中，581例患者 (61%)檢測到EGFR突變，并且在非吸煙患者、女性和磨玻璃肺癌患者中更為常見。

在生存分析方面，截止末次隨訪，有231名患者復發（24.3%），并有98名患者死亡（10.3%），分析顯示EGFR突變并不會帶來更高的復發和死亡風險。

不過，在進一步分析純實性肺癌組和磨玻璃肺癌組的患者數據后發現：在磨玻璃肺癌組中，存在EGFR突變的患者沒有表現出更高的復發和死亡風險；在純實性肺癌組中，EGFR突變是影響患者無復發生存時間（RFS）和遠處復發的獨立危險因素，在校正其他預后因素的干擾影響下，相比EGFR野生型患者，存在EGFR突變的患者復發風險升高42%。

因此，研究分析顯示，EGFR突變會給純實性肺癌帶來更高的復發/轉移風險，卻不會對磨玻璃肺癌帶來顯著的不良影響。

早期EGFR突變肺癌的輔助治療

攜帶驅動基因的肺癌，是一個非常特殊的群體。從治療而言，有驅動基因意味著可以吃靶向藥，這無疑是個好消息；但從理論來說，驅動基因驅動肺癌發生發展，攜帶驅動基因可能會導致肺癌侵襲性更強。

上述研究中，我們就看到磨玻璃肺癌不受EGFR突變的影響，但是純實性肺癌如果攜帶EGFR突變，就不能不考慮術后輔助治療的問題了，通過合理的輔助治療最大程度的保障治療效果，規避復發/轉移的風險。

近年來，EGFR-TKI也為早期EGFR突變肺癌的術后輔助靶向治療帶來了革新。

II期SELECT研究[6]旨在評估厄洛替尼用于IA-IIIA期EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）術后輔助治療的療效和安全性。結果顯示患者無病生存期（DFS）顯著優于歷史對照組，2年DFS率達88％，揭示了早期EGFR突變NSCLC患者可以通過輔助靶向治療獲益。

III期EVIDENCE研究[7]探索了II-IIIA期EGFR突變NSCLC患者術后使用埃克替尼輔助治療對比輔助化療的療效和安全性，兩組的中位DFS為47.0個月 vs 22.1個月，患者疾病復發或死亡風險降低了64% 。

III期ADAURA研究[8]評估了奧希替尼用于IB-IIIA期EGFR突變NSCLC患者手術后輔助治療的療效和安全性。在II-IIIA期患者中，奧希替尼組對比安慰劑組的中位DFS為65.8個月 vs 21.9個月，降低疾病復發或死亡風險77%，奧希替尼輔助治療的4年DFS率達70%。在IB-IIIA期總人群中，奧希替尼組相比安慰劑組可帶來顯著的總生存期（OS）獲益，5年OS率分別為88% vs 78%，患者疾病復發或死亡風險下降51%。

目前，奧希替尼已在我國批準用于IB-IIIA期EGFR突變NSCLC患者手術切除后的治療；埃克替尼批準用于II-IIIA期EGFR突變NSCLC術后輔助治療。

隨著EGFR-TKI術后輔助治療的成功，如何精準篩選獲益人群、精準管理術后患者、優化輔助治療策略成為了NSCLC輔助靶向治療需要思考的新問題。

也正因此，針對純實性肺癌手術后輔助治療的決策，需要進行更加個性化的評估，其中涉及影像學特征、病理學類型、高危因素分析、手術切除范圍、淋巴結清掃程度和基因突變情況等。

從EGFR突變被發現，到如今影響早期純實性肺癌的預后，曾經每一個爭論不休的問題，都會隨著證據一步一步的積累，而逐漸走向清晰。我們也期待在更多臨床證據的搭建下，讓更廣泛的肺癌患者生命熠熠生輝！

圖片來源：攝圖網

參考文獻

[1] Rosell, R., et al., Screening for Epidermal Growth Factor Receptor Mutations in Lung Cancer. New England Journal of Medicine, 2009. 361(10): p. 958-967.

[2]https://doi.org/10.1016/j.athoracsur.2023.05.031

[3] 李輝. 肺結節臨床研究任重道遠[J]. 中華醫學雜志,2021,101(33):2569-2570.

[4] Office for Cancer Registry, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing, China

[5]赫捷,李霓,陳萬青,等. 中國肺癌篩查與早診早治指南(2021,北京)[J]. 中國腫瘤,2021,30(2):81-111.

[6] Pennell NA, Neal JW, Chaft JE, et al. SELECT: A Phase II Trial of Adjuvant Erlotinib in Patients With Resected Epidermal Growth Factor Receptor-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2019;37(2):97-104.

[7] He J, Su C, Liang W, et al. Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage II-IIIA EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (EVIDENCE): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021;9(9):1021-1029.

[8] Herbst RS, Wu YL, John T, et al. Adjuvant Osimertinib for Resected EGFR-Mutated Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results From the Phase III Randomized ADAURA Trial. J Clin Oncol. 2023 Apr 1;41(10):1830-1840.