乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染是全球范圍內的重大公共衛生問題。乙肝X蛋白（HBx）作為HBV多功能調節蛋白，在其模板共價閉合環狀DNA（cccDNA） 轉錄、病毒復制和感染及疾病進展中發揮關鍵作用。因此在慢乙肝感染的背景下，肝內宿主因子如何調控HBx是目前研究熱點之一。

近日，上海市重大傳染病和生物安全研究院兼聘PI、復旦大學附屬華山醫院感染科張繼明教授團隊與上海市重大傳染病和生物安全研究院兼聘PI、復旦大學基礎醫學院謝幼華教授團隊合作，在國際病原學權威期刊PLoS Pathogens上發表題為“Homeobox protein MSX-1 restricts hepatitis B virus by promoting ubiquitin-independent proteasomal degradation of HBx protein”的研究論文，報道了肝內同源框蛋白MSX1可以通過非泛素依賴的蛋白酶體途徑降解 HBx。研究團隊深入探索了MSX1降解 HBx的機制，揭示了MSX1是一個多功能HBV限制因子，為HBV同宿主相互作用提供新依據。

MSX1在體外和體內降低不同基因型HBx蛋白表達

團隊前期研究表明，MSX1可通過直接結合增強子II/核心啟動子（EnII/Cp）并抑制其啟動子和增強子活性來抑制HBV的基因表達和復制。除了上述調控機制外，MSX1還在轉錄后水平下調HBx蛋白的穩定性，且不受HBX基因型的影響。進一步證實，MSX1通過非泛素依賴的蛋白酶體途徑降解HBx，這一過程依賴于HBx的C末端結構域。

MSX1通過轉錄激活DNAJA4和CRYAB的表達來促進HBx降解

值得關注的是，MSX1對HBX的降解與MSX1誘導的宿主基因DNAJA4和CRYAB表達上調相關。與MSX1作用相似，DNAJA4和CRYAB都能促進HBx降解并抑制HBV的基因表達和復制。同時發現免疫活動期患者的MSX1、DNAJA4和CRYAB的表達水平高于免疫耐受期患者，提示體內環境中上述基因可能參與抑制HBV。最后，在體內外感染系統中，也證實了過表達MSX1可顯著抑制HBV的基因表達和復制。

綜上所述，這項研究不僅揭示了MSX1具有抑制HBV的重要生物學功能，也為開發抗病毒療法提供了新的分子靶點。

復旦大學附屬華山醫院邱倩、王瑾瑜，復旦大學基礎醫學院賀孜涵、徐慧君為論文共同第一作者。上海市重大傳染病和生物安全研究院兼聘PI、復旦大學附屬華山醫院張繼明教授，上海市重大傳染病和生物安全研究院兼聘PI、復旦大學基礎醫學院謝幼華教授，復旦大學基礎醫學院劉晶副教授和復旦大學附屬華山醫院沈忠良副研究員為共同通訊作者。

本期編輯：Double

本文來源：上海重大傳染病和生物安全研究院公眾號