近些年，從大量的隊列研究到一個個的真實臨床案例，MRD檢測（也就是微小殘留病灶）顯示了其在腫瘤治療管理中的價值。國內外也有多項臨床研究都證實了MRD狀態與實體瘤復發風險相關，可用于實體瘤患者的預后評估和個體化治療決策指導。雖然MRD檢測具有上述的很多潛在優勢，但作為一項新興技術現階段也仍然存在著敏感性有限、缺乏閾值標準、檢測成本過高等一些局限性。

我們與癌共舞平臺聯合張嘉濤博士共同開展了MRD同行計劃，為病友們以定期直播的形式科普MRD相關知識，解答大家對MRD的疑惑。在這篇文章中，小愛提煉了張嘉濤博士于2024年12月15日在與癌共舞論壇直播中的重點內容，MRD基礎知識及部分案例分享，希望增加大家對MRD的了解。

MRD基礎知識

1、MRD檢測是什么

簡單來說，就是通過抽血去評估我們有沒有復發的風險，你可以理解為MRD 就是想達到這樣的目的。對醫生來說對 MRD的期望其實是遠遠比患者或者是家屬對它的期望要高得多的，因為醫生一直在尋找一個標志物，通過這個標志物能夠告訴我們，患者做了手術之后，它有沒有殘留？有殘留才做輔助治療，沒有殘留就不做輔助治療了。

其實我們醫生做了很多年的研究，都是在尋找這個所謂的標志物。以前我們靠的可能就是一個影像學，定期三個月復查CT ，但這個CT復查其實存在一定滯后性。也就是說可能你出現了病灶，而且明確這個病灶很肯定是復發的，才知道病人可能復發了。MRD 檢測就是最近五年出現的唯一一個可以靠得上，有點接近我們理想化標志物的一個檢測。

MRD 這個技術難點在哪里？為什么以前沒有？以前是一個單通量的，例如說 EGFR突變的患者，可能只能在血液當中去找 EGFR突變這個單點。不夠高通量，后面 NGS 的出現，我們就可以同時并行檢測好幾十個位點，甚至是上百個位點。NGS也應用在液體活檢，但是以前它做不到 MRD，是因為 NGS基因檢測，它的目的是測腫瘤的驅動基因突變，它沒辦法同時做到很高深度，因為你一旦測的很深，就會出現很多檢測過程中所帶來的誤差。

例如說原來我們知道 DNA 的序列ATCG，那我在做 ATCG如果我測的很深，我就要擴增，擴增的過程中就會出現錯誤。這個錯誤以前我們沒有技術去幫我們判斷，這是測序帶來的錯誤，還是背景噪音，還是說我們人體本身就會有很多突變，但是跟腫瘤沒關系的。那么這些東西要跟真正腫瘤來源的突變要鑒別開來，以前沒有這樣的技術，也是得益于首先是 NGS 的出現。

第二是我們對人體內一些背景噪音，一個克隆造血等等認識得越來越清，形成在高深度測試的情況下，可以準確知道這個突變它是腫瘤來源的，這樣才能夠達到 MRD 的水平，這就是MRD檢測的一個難點。所以MRD檢測跟我們以往的ctDNA 檢測就不一樣，我們一定要小心，很多市面上所謂的能夠做 MRD，但實際上沒有任何的數據，只是拿以前的ctDNA檢測的數據套用在 MRD 的概念中就顯得很新，這樣的話銷路就更好。但是對于MRD來說，檢測深度至少要達到萬分之二的水平以下，我們才叫做 MRD ，與ctDNA是有本質上的區別。

2、做MRD檢測有哪些臨床價值

就檢測結果來說有兩群患者，一群是陽性的患者，一群是陰性的患者。如果這兩條生存曲線分的越開，證明這兩個患者群體的結局是很不一樣的，像這些曲線陽性患者很快從100%就往下掉，甚至掉到生存框的底部。

就證明這一群患者可能絕大多數都已經復發了，那另外一群 MRD 陰性的患者曲線是平的或者是降的很低，甚至是不降，就代表這一群患者的預后很好，基本沒有復發。所以 MRD首先帶來一個愈后的分層，也就 MRD 陽性患者的愈后就比陰性要差。

第二個MRD 能帶來什么？如果出現了 MRD 陽性，就是說在血液的DNA片段里面已經準確的找到腫瘤相關的 DNA 片段，那就證明這個患者體內肯定有腫瘤殘留。如果我們不干預，它就會復發，這也是 MRD 陽性一個最重要的問題。另外MRD 陰性，尤其是一直保持陰性，就會導致一個很好的結局，甚至不復發，也就我們所說的自愈。當然這是一個比較理想的東西，我們知道 MRD 現在還有很多的缺點，我們后面會慢慢談到。

在這個研究數據里面，最重要的就是陽性和陰性的區別，陽性就肯定會復發。陰性、一直陰性、動態的陰性它可能就不復發。除此以外我們也看到如果一個患者做了手術后， MRD陽性跟MRD陰性做輔助治療的差別，MRD陰性患者似乎做不做輔助治療沒有差別，甚至說如果MRD陰性你又強行的做化療，做過多治療，患者生存反而差一點。

反過頭來說，如果MRD是陽性的，做這個輔助治療才會比不做輔助治療要好。當然這是一個小組的分析，但起碼告訴我們，MRD是可以預測我們鞏固治療療效的。可以使得部分病人可能不需要接受過多的輔助治療。同樣，除了術后我們在放化療后，也有這樣的認識，如果局部晚期做了放化療，按照標準可能后續還要接受一年的鞏固免疫治療。但其實從這些數據我們可以看到，如果放化療后檢測MRD陽性，那這時候確實需要繼續接受免疫治療，因為獲益是比較明顯的。但如果MRD是陰性的話，似乎就沒有太大的必要。

指導晚期肺癌 “藥物假期”

晚期患者現在有效的治療方法有很多，例如靶向治療，免疫治療，很多患者可能效果很好，好到什么地步呢？影像學沒有病灶了，我們叫做CR，完全緩解的狀態，或者是殘留了一點點病灶，我給你手術切掉，或者做放療把它放掉，同樣達到全身上下沒有病灶，那我們就通過腫瘤標志物 CEA 還有MRD的檢測，在影像學沒有的時候，我們把你的靶向藥給停下來，這就是我們所說的藥物假期的研究。我們想通過MRD的檢測，能不能進一步去指導這些患者的治療。

從這個研究當中我們看到，其實并不是每個患者都適合停藥。有四分之一的患者一停藥就會出問題，但是，重新用藥是百分之百有效的，還有四分之一的人群是可以一直停藥的，停藥之后不會出現疾病進展，也沒有重新冒出病灶。還有一些患者，可能停藥一段時間之后，他CEA或者 MRD 陽性了，那再吃藥又轉陰了，那又停藥，這樣反復的一個多輪用藥。所以這是國內首創，甚至是國際上首創。

使用這個檢測技術手段去幫助我們指導哪些患者是不用過度用藥，哪些患者是需要持續用藥的，這個模式叫做藥物假期模式。

目前MRD有很多臨床應用場景，絕大多數是集中在根治性手術后，術后患者的預后風險分層，是預后好還是不好，如果MRD一直陰性，那就是一個潛在治愈。例如有一些患者，因為藥物的毒副作用沒辦法耐受時，可以通過MRD陰性結果告訴他，其實可以安全的停藥，如果實在耐受不了或者是正在用藥的過程中還是出現陽性，那么這時候我們可能需要升級治療。如果真的提前發現復發，理論上來說是可以獲得更好的療效。

3、MRD檢測怎么做？

MRD檢測目的很重要的，很多患者會來咨詢我切下來的腫瘤是原位腺癌或微浸潤或者是磨玻璃結節這些比較早期的腫瘤，這些患者的愈后是很好的，本身就不需要過多干預，定期復查CT就可以，沒有必要去使用MRD。

第二種情況是局部晚期，分期比較晚，手術發現有很多淋巴結轉移，這時如果有適合的靶向藥物，我也推薦你就持續用藥，按照標準治療去做就好，因為你的復發風險比其他人會偏高一點，做不做MRD也沒改變你現在治療決策。所以也沒有必要去做。

那有什么時候去做呢，我認為是對于一些學術上有爭議，例如你術后的治療方案，問了好幾個醫生，回答都不一樣，這就說明你是臨床上有爭議的病例，這時候我覺得你做 MRD 才會有比較有價值。

如何選擇可靠的 MRD 產品，MRD本身是有它的技術門檻，我們可以通過一些靠譜的自媒體去了解哪些MRD檢測是有數據支持的，國內或者國外有多少的樣本量，告訴我們它可以做到很好的提前發現復發的問題，那這個 MRD 產品才是比較可靠，并不是說醫生推薦或者公司推薦就盲目的選擇。

MRD檢測最好有組織匹配去做，靈敏度高，而且要做的話最好不要做一次就算了。MRD 檢測陽性的患者也會選擇一個月或者是三個月后再復查一下，尤其是如果單次MRD檢測是陰性，可能預后是好一點，但是并不代表后面不會復發，還是要進行動態的檢測。

我跟大家分享一下今年我去美國開世界肺癌大會，剛好遇到美國做 MRD 領域的大牛Max ，他是在斯坦福大學做放療的。我就問他，如果一開始檢測是陰性，每三個月監測到一年的時候轉陽了，這時候你怎么看待？

如果說這些患者從一開始術后，六周之內就開始做化療，還是說MRD轉陽之后再做化療，你覺得這兩組人群有沒有區別？他回答的很干脆，他覺得是一樣的。尤其對于靶向或者化療來說，因為MRD檢測可能會提前中位三到六個月發現疾病復發，這時候如果檢測到轉陽再做治療，從患者的OS或整體結局來說，并沒有太大的一個差別。當然這只是他個人的觀點，這個問題也需要我們更加大樣本量的探索分析，才可能得出這樣一個答案。

4、MRD檢測結果如何解讀？

我們通過兩個病例來分析如何解讀MRD結果，一份MRD檢測報告，家屬第一眼就要看到這個報告是陰性還是陽性。如果是陰性，我們暫時就可以放松，我的預后是相對好的，按照規范時間下一次繼續監測就好；但如果碰到了陽性，需要找到你的專科醫生，或者找到我來咨詢這個陽性，需不需要再次一到三個月復核一下？還是說這時候可能要升級治療，改變治療決策，這是很重要的。

我們首先看第一個案例。這個患者是我一個網絡咨詢的患者，他是在2022年11月底做的手術，從當時手術組織中找到了EGFR19缺失突變，15.4%的組織豐度，同時還有TP53和 MITF 這兩個基因突變。他術后連續兩次的MRD檢測都是陰性的，術后分期不高，是1A二期，所以我推薦的是繼續觀察。

他來找到我問診的這個節點，就是他出現了 TP53的0.02%的豐度。我詳細的詢問他整個過程，他說那一段時間他感染了新冠。而且這個TP53的豐度是比較低的，不足0.1%，是0.02%。第三點他沒有出現腫瘤的驅動基因突變，所以我給他的建議是，相隔一到兩個月的時候再復查一下，我們再來決定，如果說還是陽性，我可能就會推薦他吃靶向藥。到后面連續三次檢測他就轉陰了。

最近他又過來問我，因為他又出現了TP53突變，問我怎么看？我告訴他這兩次的MRD陽性，沒有出現別的基因突變，就是TP53，這是一點；第二點TP53的豐度沒有任何的變化。都是0.02%很低的一個水平，很穩定的一個水平，我傾向于TP53不一定跟你的腫瘤有關系，有可能是一些克隆性的造血或者是背景噪音。

針對他這個報告我也去跟檢測廠家的解讀組進一步溝通，他們也覺得這個TP53雖然在腫瘤組織當中檢測到，在血液當中也檢測到，但是這兩次的陽性確實比較奇怪。如果說當時第一次陽性確實存在殘留，那么經過一年的時間理論上來說，要么出現了影像學復發，要么豐度會進一步的升高，或者出現多個基因的突變，但是他沒有。所以這個案例我拿出來就是想提醒各位患者，如果你出現了 MRD 陽性，一定要找醫生來進一步判斷需不需要干預。

第二個案例同樣也是一個一期的EGFR突變，但它是 L858R 突變，同時還有很多伴隨基因突變。整個突變情況比上面一個患者要復雜的多。他第一次檢測大概術后半年左右的時間，檢測出來就是陽性，過來找到我，我看到他這個陽性，我認為這個突變應該是真陽性。有以下幾個原因，一個是包含 EGFR 在內的三個基因 EGFR，TP53，還有 OR11G2這三個基因都是陽性，跟腫瘤相關的這幾個基因都占了。

第二是因為它的豐度不低，基本上都在0.1%以上，所以我就建議他進行靶向治療。很有意思的是，這位患者大概吃了三個月左右的時間進行復查。一般來說，靶向治療之后，應該會完全清零，也就變成陰性，但是他并沒有。他的其他驅動基因轉陰了，但是TP53沒有，但是這個TP53跟上一次比有明顯的豐度下降，從0.3%到0.01%。

這個病例之所以特別就是因為他表達出了明顯的治療過程。有時候我會考慮上一次檢測結果會不會有問題，有沒有可能我不用藥，也會痊愈。但是這個患者就很明確的讓我體會到他吃靶向藥的效果，他有部分清零了，剩下沒清零的豐度都已經下降。所以我讓他繼續吃三個月再復查，再復查就變得很明顯，變成全部轉陰的一個狀態，這是一個比較經典的案例。

共性問題答疑

問

對于術后3A期的肺腺癌，做MRD監測有意義嗎?如果做的話，幾個月做一次?或者什么時間節點適合做?

答

這個問題提的很好，因為剛剛我們一直都說一些相對比較早期的1a二期、1a三期有高危因素這些相對有爭議的東西，我們加做個MRD，但是對于三期患者我們就會比較謹慎，如果因為病人MRD 陰性建議不做治療，但是病人出現復發我覺得這是很大的一個問題。這些三期患者中有一些特殊的，是可以考慮在臨床實踐中做MRD。但是在實踐過程中，我確實會比較少去推薦三期患者做 MRD，尤其是根據 MRD結果指導治療，對三期患者，我們真的是需要慎重又慎重。

如果真的要做，你就要了解你的目的。例如說這個患者是3a期，你的目的是監測一下疾病是否復發，有一個預后的提示作用，如果你的目的是這樣，我覺得肯定是可以的，無論一期，二期，三期都可以達到這樣的目的。但是如果說你期望通過MRD陰性結果不做治療。那并沒有前瞻性的證據去證實，去指導三期患者不做治療，所以從目的出發，它是有意義的，可以提前發現耐藥或者是進展。但是它不一定能改變你現在的臨床決策。如果要做的話我是建議從術后一個月開始，每三個月做一次，直到術后18個月或者是術后兩年。但是如果你的目的是希望通過MRD很準確的告訴你，你不會復發，你可以停藥，那他現在做不到的。

問

手術后，無常規基因突變，是否可以做MRD檢測?

答

這個問題問到MRD檢測是不是傾向于有驅動基因突變的患者，對于MRD 檢測來說，從血漿這么多的DNA片段當中要找到腫瘤相關的片段，我不管它是 EGFR 還是非 EGFR ，或者它是驅動還是非驅動，只要我分析的過程中認為它是腫瘤來源的，它是腫瘤特異的就可以了。所以即使你沒有常規基因突變，我們檢測腫瘤組織，發現了這個腫瘤組織跟我們正常組織存在有差別的基因，它同樣可以追蹤這些基因，來發現有沒有腫瘤殘留，是可以做到的。

問

請問MRD的準確率有多高，提前預測復發時，相比影像CT，MRD一定會先發現么，有沒有可能MRD一直陰性，但是CT已經發現復發了？

答

當然是有可能的，這也是很多病人或者家屬在進行 MRD 檢測的一個憂慮。其實這個問題也是我們醫生一直想找的一個完美的標志物，它能夠百分之百預測。但其實我們知道醫學上的東西沒有百分之百，包括我們醫生也會對檢測公司或者他們所做的產品做出很多苛刻的要求。

你說的這種情況MRD陰性病情復發是有的，從我們的研究數據就已經看到了，根據現在的數據，一直保持陰性不復發的患者大概是93%點多，也就是有7%的患者。100個可能有7個患者會出現復發，而且這些復發的患者絕大多數是單純腦轉移的患者，我在外周血是捕捉不到這些腦部的信息，所以會出現這種情況。

對于是否使用MRD來說，這是個比例上的問題，以前我們肺癌術后的化療有效率是5%。也就100個人只有5個人，可以從復發變成不復發，但是術后化療，我們用了20年。20年來只要達到1b期或二期以上的患者，我們都為了這5%的有效率給所有的患者都上了化療。那真的是沒有辦法，因為從數據上來說，它確實有統計學獲益，雖然獲益很少很少，但是我們從循證醫學角度就必須要上。

所以我們對于 MRD 這個產品其實也要客觀看待它，沒有一個檢測是完美的。我們希望它越來越優化，即使它現在已經達到93％了，我希望它還是達到95％，96％，97％，我們希望有個完美的檢測。但是真的從統計學的角度來說，如果你術后MRD已經是陰性，你現在去做化療跟不化療對比，化療本來有效率就低，我想 MRD陰性是可以把這5%的差異給抹平的。從循證醫學來說就是講證據，講統計學。但是從患者的角度來說，我也必須告訴你存在這樣的情況，我們要綜合來用好這個工具。

問

MRD定期血液檢測，一直陰性。假如后面另有其他的基因變異或第二原發，這樣檢測還能準確嗎？

答

以現在的技術來說，有一些定制化的使用你一開始的腫瘤手術標本去測。假設這個腫瘤有六個基因突變，那在后續就追蹤這六個基因，因為我針對的就是前面手術的這個腫瘤會不會復發，如果說是這樣一個思路檢測，第二原發其實是很難捕捉得到的。

因為我當時的檢測目的就是監測前面那個會不會復發，而并不是說要預防，可能會出現第二原發。例如有些腫瘤，我們知道它是一直在演變，我在吃靶向藥，到我復發的時候，可能會新出現一些基因突變。但是這些基因突變是源于原始的基因突變的情況下，是可以識別出來的。

例如說我們人臉，我眼睛，鼻子，耳朵都測到了，即使我后面長多了一個痣，我還是可以把這個人給認出來，就是這個意思。所以對于第二原發來說是不行的，因為我們的目的就不是監測第二原發。

問

請問術前MRD對于尋找手術機會有參考價值嗎？

答

這個問題問的很廣。不知道是早中期的，還是晚期轉移治療后的寡殘留的這種狀態。我現在跟北大人民醫院合作的一項研究。我們發現這個術前血的 MRD 是很有預后的一個提示作用的，如果術前能夠做一次MRD的話，對于預后的分層是挺有作用的。

問

術后一年再做MRD有意義嗎

答

其實在任何時間點檢測，它都可以捕捉得到有沒有腫瘤殘留，也就是都有預后價值，但是要不要改變你的治療決策，可能還是要進一步了解病史。你是什么分期？有沒有什么基因突變等等這些東西。

做MRD一般建議術后一個月再開始，因為太早可能會有一些炎癥的干擾或者手術創傷，但是到了后面，其實在哪個時間點檢測都有評估預后的價值，也就是說它都有預后分層的作用，陰性好一點，陽性就肯定很差，主要是這個價值。

主講嘉賓介紹

張嘉濤 博士

廣東省人民醫院

廣東省肺癌研究所

肺外科

• 腫瘤學博士
• IASLC會員，曾獲IASLC Mentorship Award，Developing Nation Award
• 第6屆CSCO“35 under 35”優秀青年腫瘤醫生
• 第3屆人民好醫生·金山茶花獎杰出貢獻獎
• 主要研究方向：肺癌分子殘留病灶及圍術期治療
• 師從吳一龍教授、鐘文昭教授，于Cancer Discovery, Cancer Cell, J Extracellular Vesicle等雜志發表SCI十余篇，總影響因子達229.9分
• 主持一項國自然青年項目，省自然面上項目

張嘉濤博士師從吳一龍教授和鐘文昭教授，主要研究方向是肺癌分子殘留病灶和圍手術期治療。

出診時間：

廣東省人民醫院

每周一上午，出診地點：偉倫樓四樓7診間 東川肺外科門診

每周五上午，出診地點：科教樓9樓診室7 東川肺外科門診