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約2%~5%的乳腺癌患者攜帶人表皮生長因子受體-2（HER2）突變。既往籃式研究 （用于測試特定治療方式對多種疾病的效果，無論患者患有什么疾病，只要攜帶特定突變，都可進入該研究） 和病例報告均顯示，HER2靶向藥物治療HER2突變的轉移性乳腺癌具有很好的臨床抗腫瘤活性。

但目前，美國食品藥品監督管理局（FDA）或歐洲藥品管理局（EMA）尚未批準相關藥物專門用于治療HER2突變轉移性乳腺癌。

Tucatinib（妥卡替尼，又稱圖卡替尼）是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，對HER2具有高選擇性，已在全球多個國家或地區獲批用于治療既往接受過治療的HER2陽性轉移性乳腺癌（與曲妥珠單抗、卡培他濱聯用），或是既往接受過治療的HER2陽性轉移性結直腸癌（與曲妥珠單抗聯用）。

臨床前研究數據顯示，在HER2突變的多種實體瘤相關模型中，tucatinib聯合曲妥珠單抗顯示出抗腫瘤活性，提示HER2突變患者或可從聯合用藥治療中獲益。

近日，《自然-醫學》（Nature Medicine）發表了代號為“SGNTUC-019”的籃式研究結果，表明在接受過大量治療的HER2突變患者中，使用無化療的tucatinib聯合曲妥珠單抗方案，可達到持久緩解的作用，且患者耐受性良好。研究結果支持在這部分患者群體中開展進一步HER2靶向治療研究。

截圖來源：Nature Medicine

SGNTUC-019是一項開放標簽、籃式研究，在既往接受過治療的局部晚期、不可切除或轉移性HER2突變的實體瘤患者中開展。該研究納入的乳腺癌隊列為：HER2突變局部晚期或轉移性乳腺癌，無HER2過表達或擴增證據，在歐洲、北美和亞洲地區的醫療機構入組的患者。

入組患者必須滿足以下條件：

1）既往至少在一線全身治療期間或之后發生疾病進展；

2）患者已無法耐受最近使用的全身治療方案；

3）激素受體（HR）陽性患者必須在存在轉移性病灶條件下，接受過細胞周期蛋白依賴性激酶4和6（CDK 4/6）抑制劑治療。

患者均口服tucatinib（300 mg，每天2次）+曲妥珠單抗（8 mg/kg，靜脈注射，而后接受6 mg/kg，每3周一次，21天為一個周期）。HR陽性患者同時接受氟維司群。2021年9月至2022年12月，共有31例患者入組（注：1例患者最初被認為療效不可評價，但后來發現療效可評價，因此比計劃多納入了1例患者），所有患者中位年齡64歲，87%為HR陽性，既往中位治療線數為4線。截至2023年11月1日，中位隨訪時間為15個月，仍有9例患者在接受研究治療、10例患者接受長期隨訪、12例患者退出研究。

研究結果顯示，經研究者評估確認的客觀緩解率（ORR）方面：

• 所有患者ORR為41.9%，其中2例患者為完全緩解；HR陽性和HR陰性轉移性乳腺癌患者的ORR分別為44.4%和25%；31例患者中，13例為導管乳腺癌、18例為小葉乳腺癌，二者ORR相似，分別為38.5%和44.4%。

• 中位持續緩解時間（DoR）為12.6個月，治療至首次緩解的中位時間為1.4個月；

• 疾病控制率為80.6%；

• 30例在基線和基線后至少有一次評估的患者中，22例（73%）的患者腫瘤縮小；

  
  

  ▲30例患者腫瘤變化情況（圖片來源：參考文獻[1]）

• 中位無進展生存期（PFS）為9.5個月、6個月和12個月PFS率分別預估為65%和45%；

• 中位總生存期（OS）為20.1個月、12個月OS率預估為74.2%。

安全性方面，常見的不良反應為腹瀉、惡心、嘔吐、瘙癢等。2例患者因不良反應停用tucatinib，包括天冬氨酸轉氨酶升高和假性肝硬化，無患者因曲妥珠單抗或氟維司群而停藥。無一例患者因不良事件而死亡。

隨著科學的進步，靶向HER2的單克隆抗體、抗體-藥物偶聯物和酪氨酸激酶抑制劑等藥物的誕生，顯著改善了HER2陽性轉移性乳腺癌患者的PFS和OS。但HER2突變轉移性乳腺癌患者使用HER2靶向治療的臨床獲益并未得到確認。

本次研究結果顯示，tucatinib+曲妥珠單抗可使既往接受過治療的HER2突變轉移性乳腺癌患者ORR達到41.9%，且治療反應較為持久，DoR中位數可達到12.6個月。即使患者接受過多線（中位4線）全身治療，也仍能觀察到抗腫瘤活性。

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參考資料

[1]Okines, A.F.C., Curigliano, G., Mizuno, N. et al. Tucatinib and trastuzumab in HER2-mutated metastatic breast cancer: a phase 2 basket trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03462-0

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