HIV-1是導致全球艾滋病流行的主要致病病毒，深入探究其感染機制是開發有效治療策略的關鍵。HIV-1感染的核心步驟之一是將其遺傳物質運輸到宿主細胞核內，并成功整合到宿主的基因組中。然而，宿主細胞核由雙層膜包裹，只有核孔復合體（nuclear pore complex,NPC）能夠選擇性地控制物質的進出，這為HIV-1的核內入侵構成了一個重大的障礙。

NPC是生物體內最大的蛋白質復合物之一，由約30種核孔蛋白（Nups）組成，這些蛋白共同構成了一個動態且高度選擇性的屏障。分子生物學研究表明，大多數病毒會在細胞質中解包衣殼，暴露出遺傳物質，并通過與核定位信號（NLS）相互作用的小分子復合物穿越NPC。然而，HIV-1的行為卻不同尋常：其錐形衣殼在細胞質中保持完整，直到進入細胞核后才完成解包。更為困惑的是，HIV衣殼的尺寸遠大于NPC的選擇性過濾閾值，這意味著其穿越機制具有獨特性。

近年來，關于HIV如何與NPC相互作用的研究取得了顯著進展。已有證據表明，HIV衣殼與NPC的FG重復區域（FG-Nups）之間存在直接的相互作用。然而，病毒如何在保持衣殼完整的情況下突破NPC進入細胞核，仍然是一個尚未解答的謎題。

2025年1月17日，馬克斯·普朗克研究所的Martin Beck和Gerhard Hummer以及海德堡大學的Hans-Georg Krausslich聯合在Cell期刊上發表了文章Passage of the HIV capsid cracks the nuclear pore。研究表明，HIV-1衣殼并非被動地“通過”核孔，而是依靠自身的幾何形狀和力學特性，利用“裂開”核孔的方式實現跨膜運輸。

作者設計了一套多層次的研究方法，從細胞結構觀察到分子力學模擬，旨在揭示HIV衣殼與核孔之間相互作用的細節。1. 冷凍電子斷層掃描（Cryo-ET）：捕捉HIV穿越核孔的全過程

作者在感染HIV-1的原代人巨噬細胞中，利用Cryo-ET技術拍攝了細胞核孔的高分辨率三維圖像，從接近自然狀態下觀察病毒衣殼如何接近、停留，并最終穿越核孔復合體（NPC）。通過對數百個核孔的拍攝，并結合模板匹配和亞斷層平均（sub-tomogram averaging, STA）技術，作者構建了NPC的詳細結構圖。結果顯示，與未感染的細胞相比，感染細胞的NPC呈現出明顯的“裂開”狀態，且這種裂開現象主要集中在FG-Nups區域，表現出局部的形狀變形。進一步的觀察表明，裂開的NPC與病毒衣殼密切接觸，似乎是病毒衣殼穿越核孔的直接結果。

2. 分子動力學模擬（MD）：探索機械力如何影響NPC

為了分析HIV衣殼施加的力如何導致NPC裂開，作者構建了一個分子動力學模擬模型，重新構建了HIV衣殼與NPC的相互作用過程。模擬結果表明，HIV衣殼的錐形幾何結構能夠產生足夠的徑向壓力，使NPC的某些關鍵區域發生形變，甚至短暫裂開。這一力學過程得到了FG-Nups柔性特性的支持，在壓力作用下，FG-Nups發生了重排，形成了一個“臨時通道”，使衣殼能夠順利通過。

3. 分子實驗驗證：驗證裂開的分子基礎

為了驗證裂開現象的分子機制，研究者通過Western blot和免疫熒光技術進一步分析了裂開NPC中FG-Nups的動態變化。結果表明，在HIV衣殼與NPC的相互作用過程中，FG-Nups不僅表現出擴展狀態，還顯著增強了與衣殼的結合強度。這些變化為裂開現象的發生提供了分子基礎，揭示了FG-Nups在HIV穿越核孔過程中的關鍵作用。

綜上所述，研究結果表明，HIV衣殼在穿越NPC時施加機械力，迫使NPC產生局部裂開，從而為病毒提供進入細胞核的通道。FG-Nups的柔性特性及其與衣殼的相互作用，使其成為裂開的主要響應區域。病毒衣殼通過調控FG-Nups的擴展與重排實現穿越。這一突破性發現顛覆了傳統的NPC認知，并為抗病毒治療提供了新的思路和方向。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.12.008

本期編輯：Chem LT