最近，新英格蘭報(bào)道了1例特殊的多發(fā)性骨髓瘤。患者接受BCMA CAR-T療法ciltacabtagene autoleucel治療后，CAR被插入到抑癌基因TP53中，引起CAR陽(yáng)性T細(xì)胞淋巴瘤。

受此消息影響，傳奇生物股票截至2月6日收盤跌4.3%。

2月6日，國(guó)際權(quán)威期刊《NEJM》在線發(fā)表文章“CD4+ T-Cell Lymphoma Harboring a Chimeric Antigen Receptor Integration in TP53”，報(bào)道了一例多發(fā)性骨髓瘤患者接受傳奇生物BCMA CAR-T西達(dá)基奧侖賽(cilta-cel)治療后出現(xiàn)胃腸道T細(xì)胞淋巴瘤病例，該淋巴瘤攜帶已知腫瘤抑制因子TP53的慢病毒整合。

該患者為一名72歲女性，患有復(fù)發(fā)性三重難治性IgA kappa型多發(fā)性骨髓瘤，曾接受過(guò)四線骨髓瘤定向治療(包括兩次自體造血干細(xì)胞移植)。患者經(jīng)過(guò)氟達(dá)拉濱-環(huán)磷酰胺淋巴細(xì)胞清除化療后，接受自體BCMA CAR-T回輸治療。一個(gè)月后微小殘留病(MRD)為陰性，兩個(gè)月后患者出現(xiàn)持續(xù)性惡心、嘔吐、厭食和難治性水樣非血性腹瀉，最終住院。患者接受了多種治療，包括糖皮質(zhì)激素、他克莫司和高劑量英夫利昔單抗，治療過(guò)程因巨細(xì)胞病毒再激活接受昔洛韋治療。在兩周的時(shí)間里，她的食欲好轉(zhuǎn)，腹瀉頻率減少，因此準(zhǔn)備出院。然而出院前，在血液培養(yǎng)物中發(fā)現(xiàn)了嗜麥芽窄食單胞菌和緩癥鏈球菌，患者出現(xiàn)膿毒癥的臨床癥狀。盡管接受了廣譜抗生素治療，但她的病情仍惡化，發(fā)生膿毒癥休克和急性呼吸衰竭，最終去世。

患者十二指腸活檢樣本提取的DNA中檢測(cè)到大量CAR拷貝，CAR整合位點(diǎn)分析確定了兩個(gè)主要插入位點(diǎn)，第一個(gè)位點(diǎn)以反方向整合到TP53基因第一個(gè)內(nèi)含子中(第17條染色體：7683124)，第二個(gè)位點(diǎn)以正方向整合到TANGO2基因第一個(gè)內(nèi)含子中(第22條染色體：20025368)，兩個(gè)插入的頻率相似，分別為29%和23%。

免疫組化結(jié)果顯示，十二指腸活檢樣本中隱窩上皮細(xì)胞表達(dá)p53，而大多數(shù)(90%) T細(xì)胞的p53表達(dá)較少或缺失。

Cilta-cel是一種針對(duì)B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T細(xì)胞免疫療法，BCMA主要表達(dá)于惡性多發(fā)性骨髓瘤B細(xì)胞和漿細(xì)胞的表面。Cilta-cel的嵌合抗原受體蛋白含有兩個(gè)針對(duì)BCMA的接合域，旨在與人類BCMA高親和力結(jié)合。在與表達(dá)BCMA的細(xì)胞結(jié)合后，嵌合抗原受體可促進(jìn)T細(xì)胞的激活、增殖和靶細(xì)胞的清除。

該病例研究發(fā)現(xiàn)，CAR載體整合到了已知的腫瘤抑制基因中，特別是SOCS1基因的突變可能與CAR激活、TP53基因中的CAR載體整合等因素共同作用，導(dǎo)致了CAR+ T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生。然而，具體的致病機(jī)制以及慢病毒載體在CAR-T細(xì)胞制備中的安全性仍需進(jìn)一步深入研究和評(píng)估。

此前，F(xiàn)DA已經(jīng)發(fā)布了一則關(guān)于CAR-T細(xì)胞療法，可能會(huì)引發(fā)T細(xì)胞繼發(fā)性腫瘤的公告，要求在處方中標(biāo)示警告。黑框警告是 FDA 對(duì)于已上市的藥品所能要求的最為醒目的安全警示，通常出現(xiàn)在標(biāo)簽的最上端，將安全風(fēng)險(xiǎn)用加粗黑框標(biāo)明。