整理者：鷹版、AI追夢人、Rainer

審核人：林根教授

在抗擊肺癌的斗爭中，隨著分子生物學與基因檢測技術的迅速發展，許多罕見的靶點突變逐漸浮出水面，尤其是SMARCA4缺失的肺癌成為了一個備受關注的話題。為了幫助更多的患者了解這一復雜的腫瘤類型，我們邀請了首都醫科大學附屬北京胸科醫院腫瘤中心的林根教授，進行了一場關于SMARCA4缺失肺癌的深度科普直播。林教授憑借多年的胸部腫瘤研究和治療經驗，為患者朋友們詳細講解了SMARCA4的生物學機制、診斷方法以及最前沿的治療手段。

本次直播旨在通過普及SMARCA4缺失相關知識，幫助患者和家屬更好地理解這種罕見病，并結合實際病例為大家提供個性化的治療建議。

專家介紹

林根教授

首都醫科大學

附屬北京胸科醫院

腫瘤中心主任

• 博士，主任醫師，博士研究生導師
• 國家衛生健康委員會肺癌規范化診療專家顧問
• 中華醫學會腫瘤學分會肺癌學組委員
• 中國抗癌協會惡性間皮瘤委員會副主任委員
• 中國抗癌協會肺癌腫瘤整合康復專業委員會常務委員
• 中國抗癌協會肺癌專業委員會委員
• 中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會委員
• 中國南方腫瘤研究協作組肺癌專業委員會主任委員
• 中國臨床腫瘤學會理事
• 中國臨床腫瘤學會患者教育專業委員會副主任委員
• 中國臨床腫瘤學會免疫治療專家委員會常務委員
• 中國臨床腫瘤學會神經系統腫瘤專家委員會常務委員
• 中國初級衛生保健基金會少見罕見突變腫瘤專業委員會副主任委員
• 中國初級衛生保健基金會胸部腫瘤精準治療專業委員會副主任委員
• 福建省衛生系統突出貢獻中青年專家

什么是SMARCA4？

SMARCA4是SWI/SNF染色質重塑復合體中的一個關鍵基因，在調控基因表達、細胞生長與分化中起著至關重要的作用。當SMARCA4基因發生突變或缺失時，可能導致腫瘤的發生和發展。

在多種腫瘤中都能觀察到SMARCA4的異常，包括肺癌、肉瘤及其他類型的腫瘤。在肺癌中，SMARCA4缺失多見于大細胞癌和其他罕見的胸部腫瘤。雖然該基因缺失在不同類型的腫瘤中都有出現，但它在胸部腫瘤中的獨特性使其成為一個獨立的研究對象。

如何診斷SMARCA4缺失？

林教授形象地將SWI/SNF染色質重塑復合體比作一個復雜的工具箱，這個復合體參與了DNA轉錄過程，其中SMARCA4就像是這個工具箱的一個重要的零部件。如果這個“零部件”出現缺失或功能異常，會導致DNA轉錄過程的異常。

SMARCA4缺失一般情況下可以通過免疫組化技術檢測BRG1蛋白（SMARCA4基因對應的蛋白）的表達情況來進行判斷。如果檢測不到BRG1蛋白的表達，通常可以推斷SMARCA4存在缺失或突變。但SMARCA4缺失的診斷結合基因檢測和免疫組化兩種手段會更為完整，林教授指出，一部分SMARCA4突變并不會導致BRG1蛋白大片段缺失，因此在免疫組化檢測的時候BRG1仍然有表達，但這一類型突變仍然會導致BRG1蛋白功能減弱或缺失，我們也將SMARCA4這類突變歸到廣義上的SMARCA4缺失。

因此，林教授強調，醫生在解讀報告時需要同時考量基因檢測和免疫組化結果，以便給出準確的診斷。

SMARCA4缺失肺癌的臨床特征

在本次直播中，林根教授特別強調了SMARCA4缺失肺癌的臨床特征及高風險人群。這類患者通常為重度吸煙者，且缺乏常見的驅動基因突變，如EGFR或ALK。這使得他們的治療選擇更加有限。此外，SMARCA4缺失的腫瘤往往呈現高度未分化的病理特征，尤其是在大細胞癌患者中，接近50%的病例都會出現SMARCA4缺失。

SMARCA4缺失肺癌與SMARCA4缺失未分化腫瘤的區別

林教授指出，SMARCA4缺失肺癌與SMARCA4缺失未分化腫瘤是兩種不同的疾病，SMARCA4缺失不僅限于肺癌，還常見于胸腔的未分化腫瘤。雖然這兩類腫瘤在病理特征上有所不同，但它們都表現出相對較差的預后，且治療難度較大。對于臨床醫生而言，當遇到腺癌或鱗癌標志物缺失、免疫組化顯示TTF-1或P40陰性且缺乏驅動基因時，應該高度警惕SMARCA4缺失的可能性，及時增加BRG1的免疫組化檢測以確認診斷。

治療策略：個性化治療與聯合治療的必要性

在治療SMARCA4缺失肺癌時，林根教授強調了個性化治療的重要性。由于這類患者通常缺乏常見的驅動基因突變，靶向治療的選擇有限，因此治療策略更多依賴于多藥聯合治療。教授建議，如果患者同時具有可靶向的基因突變（如EGFR），應首先使用相應的靶向藥物。無法進行靶向治療的患者，一線治療應以免疫治療聯合化療為基礎，同時結合抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）以提高療效。

1、免疫治療：

應作為基礎治療 對于大多數SMARCA4缺失肺癌患者，林教授推薦以免疫治療為核心的聯合治療方案，尤其是在一線治療中。研究表明，這類患者的PD-L1陽性表達率通常較高，腫瘤突變負荷（TMB）也相對較高，使他們更可能從免疫治療中獲益。

2、聯合治療：

化療和抗血管藥物的作用 單一的免疫治療效果可能不足，因此林教授提到，聯合化療和抗血管生成藥物的治療模式能顯著改善患者的無進展生存期（PFS）。尤其是像貝伐珠單抗這樣的抗血管藥物，可以與免疫療法相輔相成，進一步抑制腫瘤的血管生成，從而延緩疾病進展。

3、注意事項與副作用管理：

雖然免疫治療在SMARCA4缺失患者中具有潛在療效，但也可能引發免疫相關的副作用。林教授建議，治療過程中要密切監測患者是否出現免疫性肺炎等常見并發癥，并在必要時及時采取干預措施，如使用激素類藥物進行免疫抑制治療。

SMARCA4缺失患者的免疫治療效果

在本次直播中，林根教授還詳細講解了免疫治療在SMARCA4缺失肺癌中的應用效果。一般情況下，這類患者的PD-L1表達水平較高，提示他們可能從免疫治療中獲益。然而，林教授提醒大家，免疫治療應與化療和抗血管生成藥物聯合使用，以最大限度地提高療效。

PD-1與PD-L1的治療效果比較

林教授指出，盡管PD-1和PD-L1抑制劑在非小細胞肺癌中的效果總體相似，但在某些情況下，PD-1抑制劑可能稍占優勢，因為其療效略優于PD-L1抑制劑。不過，PD-L1抑制劑的副作用相對較輕，因此醫生可以根據患者的具體情況選擇最合適的治療方案。

免疫治療的時機

針對免疫治療的應用時機，林教授建議在一線治療中盡早使用免疫療法，特別是在化療效果不佳的患者中。然而，對于一些處于疾病晚期且無法進行化療的患者，免疫治療也可以作為二線治療的選擇。

新藥物與臨床試驗的未來展望

隨著分子生物學研究的不斷深入，針對SMARCA4缺失肺癌的新藥物和治療方法正不斷涌現。林教授在直播中分享了許多臨床試驗中的新藥物，他特別強調，SMARCA4缺失患者要優先采用指南中標準治療方案，在現有治療方案出現進展之后，在主治醫生的指導下，通過參加臨床試驗或者跨適應癥嘗試一些新的藥物。

1、ATR抑制劑、EZH抑制劑與CDK4/6抑制劑

這些新藥物在基礎研究中顯示出對SMARCA4缺失腫瘤的抑制效果。特別是CDK4/6抑制劑在細胞周期調控中起著重要作用，ATR抑制劑則通過干擾DNA修復機制來抑制腫瘤生長。雖然目前這些藥物尚處于臨床試驗階段，但它們為未來的治療方案提供了新的可能性。

2、關于國內的SMARCA2蛋白降解劑SCR-9140

是一種合成致死通路新分子（文獻資料：SMARCA2蛋白降解劑SCR-9140，作用機制涉及了對細胞染色質重塑和DNA修復極為重要的蛋白復合物SWI/SNF，其催化功能由兩個ATP酶—— SMARCA2 或SMARCA4承擔。不少惡性腫瘤會發生SMARCA4缺失突變，而大多數健康細胞不具有這種突變，因此SMARCA2成為此類腫瘤的合成致死靶點，即抑制SMARCA2有望精準殺死SMARCA4缺失的腫瘤細胞，但對正常細胞傷害較?。?。

這些新型藥物正處于臨床前或早期臨床試驗階段，未來有望為SMARCA4缺失的患者提供新的治療選擇。林教授鼓勵患者關注并積極參與這些新藥物的臨床試驗。對于那些已經經歷標準治療失敗的患者，參加臨床試驗不僅可以獲得最新的治療機會，還能為新藥物的研發和驗證做出貢獻。

患者互動與真實案例解析

在直播的后半段，林教授對多位患者的具體病情進行了詳細解答，并結合他們的基因檢測報告，提供了個性化的治療建議。以下是幾個具有代表性的案例：

案例1：免疫治療后的放射性肺炎管理

一位SMARCA4缺失的肺癌3B期患者，PD-L1表達70%，初始治療采用培美曲塞加卡鉑和帕博利珠單抗四個周期后，進行了根治性調強放療。當前狀況：肺炎二級體感較好，影像學顯示有放射性肺炎可能，已等待康復四個月。

林教授建議

1. 排除免疫性肺炎：需先排除是否合并免疫性肺炎，因為放療可能會激發放射性肺炎并加重免疫性肺炎。處理方式通常為激素治療。
2. 維持治療：待肺炎好轉后，再考慮是否繼續免疫治療維持。嚴重免疫性肺炎發生概率約為8%，需權衡利弊。
3. 復發風險：即便胸部控制良好，仍有可能出現遠處轉移。建議每半年進行一次全面檢查，包括骨掃描和磁共振成像。

案例2：靶向藥物與免疫治療的聯合應用

另一位患者免疫組化SMARCA4缺失，同時c-MET高表達，PD-L1表達80%，同時基因檢測報告顯示EGFR19缺失突變，合并TP53突變，EGFR原生擴增，患者初次治療使用奧希替尼，僅4個月后就出現腦部進展，咨詢后續該如何處理。

林教授首先指出

像上面這位患者的突變情況比較復雜，同時存在EGFR19和c-MET擴增以及PD-L1高表達，即使一線使用奧希替尼有效果，患者也不要掉以輕心，而是要及時與主治醫生溝通，在奧希替尼有效期間可能就要加入MET靶向藥，或加入化療或抗血管生成藥物，以延長PFS時間。針對這種復雜的治療情況，林教授再次強調了聯合治療的重要性。

案例3：關于術后輔助治療

一位SMARCA4缺失的1B期患者，是否有必要術后輔助治療，是否可以根據MRD結果再決定術后治療？

林教授給病友逐條講解

術后輔助治療的幾種方式以及對應該1B期患者應該如何選擇：

（1）術后輔助化療，對于1B期患者來說，與不化療相比沒有獲益，所以術后輔助化療不用考慮；

（2）術后輔助靶向治療，目前只是針對EGFR和ALK突變的患者，這個患者沒有驅動基因，所以也不用考慮；

（3）術后輔助免疫治療，作為1B期的術后患者，也沒有必要采用輔助免疫治療

綜合結論就是，術后不用進行輔助治療

結束語與展望

直播的最后，林根教授對所有參與的患者及家屬表示了感謝，并送上了祝福。他鼓勵大家保持信心，認為隨著醫療技術的進步，癌癥治療的前景將更加光明。他提到，新藥物和新療法的研發正處于“井噴式”發展階段，未來將有更多的治療選擇能夠顯著改善患者的生存質量。

攜手抗癌，迎接新希望 林教授強調，無論是醫生還是患者，都在共同面對癌癥這一強敵。通過攜手努力，不斷學習和探索，我們一定能夠為每一位患者找到最合適的治療方案，創造更長的生存期和更好的生活質量。