近年來，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療取得了顯著進(jìn)展，尤其是針對EGFR突變陽性患者的靶向治療。然而，隨著治療的推進(jìn)，許多患者最終會出現(xiàn)耐藥性，導(dǎo)致疾病進(jìn)展。如何優(yōu)化治療策略以克服耐藥性，成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。

2025年1月5日，由廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授作為通訊作者，陳華軍教授和涂海燕教授作為共同第一作者的CTONG-1803/ALTER-L001研究在《Journal of Hematology & Oncology》（IF：29.5）上發(fā)表，探討了安羅替尼聯(lián)合EGFR-TKIs在EGFR-TKIs治療后出現(xiàn)特定進(jìn)展模式的晚期NSCLC患者中的療效和安全性。該研究為臨床實(shí)踐中針對耐藥患者的治療提供了新的思路和依據(jù)。

圖1 文章封面截圖

研究背景

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因，其中非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 是最常見的亞型。表皮生長因子受體（EGFR）突變在NSCLC中扮演關(guān)鍵角色。EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）已成為EGFR突變陽性NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，顯著改善了患者的生存和生活質(zhì)量。

然而，EGFR-TKIs治療的患者最終會出現(xiàn)疾病進(jìn)展，目前對于EGFR-TKIs耐藥患者的管理策略尚不明確。研究者提出，根據(jù)疾病進(jìn)展模式（如緩慢進(jìn)展、寡進(jìn)展或潛在進(jìn)展）對患者進(jìn)行分層，可能有助于優(yōu)化治療策略。本研究旨在探索安羅替尼聯(lián)合EGFR-TKIs在EGFR-TKIs治療后出現(xiàn)特定進(jìn)展模式的晚期NSCLC患者中的療效和安全性。

研究設(shè)計(jì)

CTONG-1803/ALTER-L001是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單臂、多中心的II期臨床試驗(yàn)，共納入120名18至75歲的晚期NSCLC患者，這些患者均為EGFR突變陽性，并在EGFR-TKIs治療后出現(xiàn)緩慢、寡或潛在進(jìn)展。患者接受安羅替尼（12mg/天）治療，每3周為一個周期，用藥2周后停藥1周，同時繼續(xù)使用原EGFR-TKIs。主要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)包括6個月和12個月的PFS率、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和總生存期（OS）和安全性。

納入的120名患者中，男性49人（40.8%），女性71人（59.2%），中位年齡為57.5歲。大多數(shù)患者（96.7%）為腺癌，86名患者接受了一線1/2代EGFR-TKIs治療，32名患者接受了一線3代EGFR-TKIs治療。109名患者為緩慢進(jìn)展，6名為寡進(jìn)展，5名為潛在進(jìn)展。從EGFR-TKIs治療到進(jìn)展的中位時間為12.9個月。

表1 患者特征

試驗(yàn)結(jié)果

療效

截至數(shù)據(jù)截止日期（2023年9月4日），中位隨訪時間為17.9個月。120名患者中，72名患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡。中位PFS為9.1個月，6個月和12個月的PFS率分別為68.5%和38.8%。對于接受一線1/2代EGFR-TKIs治療的患者，中位PFS為9.2個月；接受一線3代EGFR-TKIs治療的患者，中位PFS為10.3個月。有或無腦轉(zhuǎn)移患者的mPFS分別為6.8個月和9.2個月。總生存期尚不成熟，12 個月 OS 率為 81.1%。整體ORR為6.7%，DCR為87.5%。

圖2 療效特征

此外，研究者還分析了治療期間ctDNA樣本中EGFR敏感突變（L858R和19del）的分子動力學(xué)。發(fā)現(xiàn)EGFR敏感突變在第三個周期減少或未檢測到，而在進(jìn)展時增加或重新出現(xiàn)。值得注意的是，54.5%的患者EGFR敏感突變已清除，且這些患者的中位PFS顯著長于未清除患者（6.2個月vs.3.4個月，P=0.0007）。

圖3 EGFR 清除/未清除患者的無進(jìn)展生存期的Kaplan-Meier估計(jì)值

安全性

在數(shù)據(jù)截止時，無論劑量中斷與否，安羅替尼的中位暴露時間為6.1個月。116例患者（96.7%）報(bào)告了治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAEs），63例患者（52.5%）報(bào)告了3級或以上的TEAEs。49例（40.8%）患者因出現(xiàn)TEAEs而中斷治療或減少劑量，15例（12.5%）患者終止治療。最常見的TEAEs是腹瀉（53.3%）、高血壓（50.0%）和蛋白尿（39.2%）。

試驗(yàn)結(jié)論

安羅替尼聯(lián)合EGFR-TKIs在EGFR-TKIs治療后出現(xiàn)緩慢、寡或潛在進(jìn)展的晚期NSCLC患者中顯示出良好的療效和可管理的毒性。該聯(lián)合治療策略不僅延長了EGFR-TKIs的臨床獲益時間，還為特定進(jìn)展模式的患者提供了一種有效、便捷且耐受性良好的治療選擇。

參考資料：Chen H J, Tu H Y, Hu Y, et al. A phase II trial of anlotinib plus EGFR-TKIs in advanced non-small cell lung cancer with gradual, oligo, or potential progression after EGFR-TKIs treatment (CTONG-1803/ALTER-L001)[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2025, 18(1): 1-10.

編輯：三一

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