新冠（COVID-19）疫情自2019年底爆發(fā)以來(lái)，對(duì)全球公共衛(wèi)生造成了巨大沖擊。盡管疫苗接種在控制疫情中發(fā)揮了重要作用，但突破感染仍時(shí)有發(fā)生，提示我們需要更深入地了解人體免疫反應(yīng)，尤其是肺部區(qū)域免疫反應(yīng)在新冠感染中的作用。雖然針對(duì)SARS-CoV-2的研究不斷深入，但肺部免疫反應(yīng)的許多關(guān)鍵環(huán)節(jié)，尤其是SARS-CoV-2 特異性T細(xì)胞在肺部的特征和功能，此前缺乏深入研究。2025年1月28日，趙金存教授團(tuán)隊(duì)在《Nature Immunology》上發(fā)表論文“Robust mucosal SARS-CoV-2-specific T cells effectively combat COVID-19 and establish polyfunctional resident memory in patient lungs”，揭示了肺部特異性T細(xì)胞在新冠感染中的重要作用，為疫苗研發(fā)和疾病控制提供了新的思路。

本研究共納入159 例COVID-19 患者，收集到122 份 支氣管肺泡灌洗液（BALF）樣本和280份血液樣本，其中包括來(lái)自24名患者的27對(duì)BALF和血液樣本。通過(guò)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（scRNA-seq）、單細(xì)胞T細(xì)胞受體（TCR）測(cè)序和高維流式細(xì)胞術(shù)等技術(shù)，對(duì)肺氣道與外周的SARS-CoV-2特異性T細(xì)胞進(jìn)行了全面分析。

圖1 BALF中特異性T細(xì)胞的強(qiáng)效應(yīng)答與功能

研究發(fā)現(xiàn)，新冠感染在患者BALF中強(qiáng)烈誘導(dǎo)產(chǎn)生SARS-CoV-2特異性 T細(xì)胞。這些T細(xì)胞與病毒載量降低、系統(tǒng)炎癥減輕、以及呼吸功能改善密切相關(guān)，表明呼吸道黏膜T細(xì)胞在控制病毒復(fù)制、減輕COVID-19嚴(yán)重程度方面發(fā)揮著重要作用。借助配對(duì)的BALF與PBMC樣本的直接比較，研究發(fā)現(xiàn)與外周相比，肺氣道中SARS-CoV-2特異性T細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的激活、增殖和多細(xì)胞因子產(chǎn)生能力。它們還具有獨(dú)特的糖酵解為主的代謝特征，而糖酵解能夠?yàn)榧せ畹腡細(xì)胞的效應(yīng)功能提供支持。這種代謝重編程可能為這些T細(xì)胞在氣道中增強(qiáng)的增殖和細(xì)胞毒性活動(dòng)提供所需能量。進(jìn)一步的轉(zhuǎn)錄分析揭示了病毒特異性T細(xì)胞在肺氣道相較于外周T，其與干擾素應(yīng)答、T細(xì)胞激活、炎癥、組織遷移、增殖和代謝相關(guān)的通路顯著富集，與激活、增殖、存活、細(xì)胞因子產(chǎn)生、細(xì)胞毒性、組織駐留和抗鐵死亡相關(guān)的基因也在BALF中表達(dá)更高。

圖2 BALF中新冠特異性T細(xì)胞的激活和多功能性

病毒清除后，肺氣道中的病毒特異性T細(xì)胞維持著多功能組織駐留記憶表型。具體表現(xiàn)為CXCR3+CD4+TEM細(xì)胞和ITGA1+CD8+TEM/TRM細(xì)胞增多，而增殖性T細(xì)胞減少。擬時(shí)軌跡分析也表明，BALF中特異性CD4+和CD8+T細(xì)胞最終形成組織駐留記憶細(xì)胞。這些記憶細(xì)胞可能在再次感染時(shí)迅速作出反應(yīng)，為抵抗SARS-CoV-2提供長(zhǎng)期保護(hù)。

圖3病毒清除后BALF中特異性T細(xì)胞的變化

值得注意的是，該研究發(fā)現(xiàn)，肌肉注射疫苗似乎無(wú)法在肺部建立強(qiáng)大的T細(xì)胞免疫。接種疫苗和未接種疫苗的個(gè)體，其BALF中特異性T細(xì)胞的頻率和動(dòng)力學(xué)沒(méi)有顯著差異。這突出了當(dāng)前疫苗接種策略的關(guān)鍵缺陷，強(qiáng)調(diào)了開(kāi)發(fā)能夠在呼吸道誘導(dǎo)局部免疫的黏膜疫苗的必要性。

總之，這項(xiàng)研究全面揭示了肺氣道黏膜SARS-CoV-2特異性T細(xì)胞在COVID-19中的作用。這些T細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的激活、增殖和存活能力，在病毒清除和癥狀緩解中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。感染后持久的組織駐留記憶細(xì)胞群的建立，進(jìn)一步凸顯了它們?cè)陂L(zhǎng)期保護(hù)中的重要性。然而，該研究也存在局限性，例如某些檢測(cè)可用的細(xì)胞數(shù)量有限，部分分析的樣本量受限等。未來(lái)需要更大規(guī)模的隊(duì)列研究和更廣泛的縱向采樣，以全面闡明COVID-19中局部和全身T細(xì)胞反應(yīng)的動(dòng)態(tài)變化。總體而言，這些發(fā)現(xiàn)對(duì)疫苗開(kāi)發(fā)和傳染病防控具有重要意義，有望為開(kāi)發(fā)更有效的黏膜疫苗以對(duì)抗COVID-19及其他呼吸道感染奠定基礎(chǔ)。

廣州醫(yī)科大學(xué)/廣州實(shí)驗(yàn)室趙金存教授、肇靜嫻教授、鐘南山院士、徐永昊教授，陳小波教授為共同通訊作者；廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院朱愛(ài)如博士后、陳釗博士后、顏奇鴻教授、江梅教授、劉學(xué)松醫(yī)生、李征途醫(yī)生、唐純麗醫(yī)生、簡(jiǎn)文華醫(yī)生以及南方醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院李娜醫(yī)生為論文的共同第一作者。本研究獲得科技部重點(diǎn)研發(fā)和國(guó)家自然科學(xué)基金等多個(gè)項(xiàng)目的資助和支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41590-024-02072-9

本期編輯：小黃