隨著 SARS-CoV-2 新變體的不斷出現(xiàn)，研究者們越來越關注這些突變對免疫防御系統(tǒng)的潛在影響。已知大多變體可以顯著逃避抗體反應，削弱中和抗體的保護作用。然而，這些變異是否也會影響 T 細胞免疫反應，尤其是近期流行的 BA.2.86 及 JN.1 ，目前仍未明確。 T 細胞作為機體適應性免疫的重要組成部分，其識別抗原表位的能力對于清除病毒感染至關重要。

已有研究表明，記憶 T 細胞在一定程度上仍然可以識別 SARS-CoV-2 的這些新變體，但也有證據(jù)顯示，某些突變表位可能存在免疫逃逸現(xiàn)象。具體而言，關于 BA.2.86 和 JN.1 的突變是否會影響 T 細胞對特定 HLA 限制性表位的識別，我們目前尚缺乏足夠的實驗數(shù)據(jù)支持。研究這些突變?nèi)绾螏椭《咎颖?T 細胞免疫具有重要意義，不僅可以幫助我們更全面地理解 SARS-CoV-2 變體的持續(xù)進化，還可以為開發(fā)針對廣譜變異毒株的下一代疫苗及免疫療法提供科學依據(jù)。

2025 年 1 月 28 日，中國疾控中心病毒病預防控制所劉軍研究員、中科院微生物所高福院士、北京地壇醫(yī)院宋蕊研究員、石家莊第五醫(yī)院周吉坤主任醫(yī)師及中國疾控中心病毒病預防控制所趙迎澤副研究員通力合作，在國際知名期刊《 Nature Immunology 》上發(fā)表題為 “T cell immunity evasion by SARS-CoV-2 JN.1 escapees targeting two cytotoxic T cell epitope hotspots” 的研究長文，本研究首次揭示了在特定 HLA 限制下， SARS-CoV-2 T 細胞表位的免疫逃逸現(xiàn)象及其背后的分子機制。同時，研究提出 T 細胞介導的免疫壓力可能是 SARS-CoV-2 進化的重要驅(qū)動力之一，這一發(fā)現(xiàn)為深入理解病毒變異規(guī)律和免疫逃逸策略提供了新視角，并為設計更有效的疫苗和免疫干預手段奠定了重要基礎。

作為 SARS-CoV-2 的重要變體，當前正在流行的 BA.2.86 及其亞變體 JN.1 對免疫防御構(gòu)成了新的挑戰(zhàn)。基于 BA.2.86 和 JN.1 較既往流行毒株的 31 個新增特征性突變位點，研究團隊設計并合成了覆蓋刺突蛋白（ S ）、膜蛋白（ M ）、核衣殼蛋白（ N ）及開放閱讀框（ ORF1ab ）蛋白的長肽與 HLA I 類表位。通過高靈敏度的 T 細胞檢測方法，研究者全面評估了這些突變在特定 HLA 限制下的免疫逃逸現(xiàn)象（圖1）。

圖1 BA.2.86/JN.1的T細胞免疫逃逸特征譜

此外，研究團隊分析了不同 SARS-CoV-2 毒株感染康復人群對不同變體刺突蛋白 S1 肽庫的 T 細胞反應，首次證實特定 HLA-A24 人群與 T 細胞免疫逃逸之間存在關聯(lián)，并確定了兩個免疫表位熱點區(qū)域。這表明 BA.2.86 和 JN.1 的特定突變顯著降低了 HLA-A24 人群的 T 細胞免疫反應，凸顯其在免疫逃逸中的作用（圖 2 ）。

圖2新冠變異株BA.2.86/JN.1的T細胞免疫逃逸與HLA-A24人群相關

為進一步揭示 T 細胞免疫免疫逃逸的分子機制，研究團隊聚焦于免疫顯性優(yōu)勢表位 HLA-A*2402 – S448-456 不同變體的 T 細胞交叉免疫反應和免疫逃逸特征（圖 3- 圖 4 ），通過 TCR 體外驗證（圖 5 ）和結(jié)構(gòu)學分析（圖 6 ）發(fā)現(xiàn)， Delta/BA.5.2 的 L452R 突變和 JN.1 的 N450D/L452W/L455S 復合突變通過改變多肽的疏水性及影響 T 細胞受體識別，從而誘導顯著的 T 細胞免疫逃逸，而發(fā)生在 BA.2.86 的 N450D/L452W 突變?nèi)匀荒軌虮Ａ舸蟛糠值慕徊婷庖摺?/p>

圖3 S448-456不同變體的T細胞交叉免疫反應和免疫逃逸特征

圖4 S448-456不同變體的突變對T細胞免疫反應和與HLA-A*2402結(jié)合的影響

圖5 L452R和L455S突變能誘導S448-456逃逸TCR識別

圖6 S448-456不同變體的結(jié)構(gòu)學特征

同時，研究還發(fā)現(xiàn) N 蛋白上高度保守區(qū)域的 Q229 位點首次在 BA.2.86 和 JN.1 中發(fā)生了突變，該突變影響 HLA-A2 人群的 T 細胞識別，進一步驗證了其在免疫逃逸中的潛在作用 ( 圖 7) 。

圖7 Q229K能夠逃逸高度保守的HLA-A2表位熱點區(qū)域

綜上所述，本研究系統(tǒng)性揭示了 HLA 限制性表位在 T 細胞免疫逃逸中的作用機制，為其他病原體的免疫逃逸研究提供了新思路，也為疫苗和免疫療法的設計提供了重要理論依據(jù)。

劉軍研究員長期聚焦“新發(fā)與再發(fā)病毒的 T 細胞和抗體免疫”研究，發(fā)表重要研究論文 205 篇，累計引用近 30000 余次。該研究工作獲得了國家重點研發(fā)計劃（2022YFC2604100和2023YFC3041500）及國家自然科學基金（ 92269203 ）項目的聯(lián)合資助。課題組博士生田金珉、尚丙麗、張家寧、郭源源（山東大學）、李敏和胡月超作為該研究論文的共同第一作者。中國疾控中心病毒病預防控制所劉軍研究員、中科院微生物所高福院士、北京地壇醫(yī)院宋蕊研究員、石家莊第五醫(yī)院周吉坤主任醫(yī)師及中國疾控中心病毒病預防控制所趙迎澤副研究員擔任該研究論文的共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41590-024-02051-0

本期編輯：小黃（小黃編輯祝大家新年快樂！！！）