整理者：雨過天晴

審核人：鷹版

為幫助肺癌患者解決診療過程中的難題與困惑，與癌共舞論壇特邀首都醫科大學附屬北京胸科醫院張紅梅教授，共同推出“醫路梅花——隨問隨答系列直播”，通過對個體病例的詳細剖析，在給出治療建議的同時，也為廣大患者提煉分享有價值的抗癌知識。

在此篇文章中，小愛整理了該系列直播的第一期精彩內容，總結出針對10個患者實際病例的精彩答疑，以期為肺癌患者們提供切實可行的參考和借鑒。

病例1：患者為肺腺癌T2bN0M0，手術后的組織基因檢測顯示：未見有效靶點。后發生腦轉移，進行伽馬刀治療，又發生腦膜轉移，先后已進行5次腦脊液基因檢測，僅第4次出現ERBB2基因拷貝數擴增（豐度：3.0）。2024年8月，嘗試甲氨蝶呤鞘注，但效果不理想，9月至今一直進行培美鞘注（目前是維持治療期）+培美化療。但現在出現耐藥，腦膜進展，復視加重，且嗜睡頭暈等癥狀都出現加重。

問：后續如何治療腦膜轉移？還有哪些控制腦膜的手段？

答：通過病例描述可以推測患者為驅動基因陰性，曾出現過腦轉移，且進行過局部治療。目前考慮出現腦膜轉移，期間做過鞘內注射?；颊咝枰⒁獾氖牵袛嗷颊呒膊∵M展的依據不能僅依靠癥狀。在臨床實踐中，判斷疾病進展往往涉及到多個維度。上述病例中患者描述出現復視，更多的是通過癥狀來界定自身出現疾病進展，但是癥狀的影響因素較多。在連續的鞘內注射過程中，化療藥也會出現一些不良反應，例如貧血、骨髓抑制等。

除了癥狀，在臨床上還要綜合核磁等影像學檢查來判斷是否出現疾病進展。例如，腦膜的相關位置是否有膜性的增厚。另外，患者還可以通過腦脊液的檢測，甚至是DNA測序或PCR檢測，來協助醫生準確診斷。所以，我想強調的是，評價是否出現疾病進展一定要多方面、多維度的去判斷。

后續如何治療腦膜轉移？疾病一旦出現進展，患者既要考慮針對性的局部治療，同時還必須要考慮全身治療?；颊咴谇首⑴嗝狼?，癥狀一般都會得到緩解，但是如果全身治療方案不改變，我個人認為緩解的時間會相對較短。所以，對于腦膜轉移鞘內注射的病人，我們在臨床上往往會一方面鞘內注射，一方面考慮疾病進展后患者全身治療方案的改變，才能盡可能的延長患者PFS。

通過患者描述，抗血管藥物、免疫抑制劑這些手段應該還未用過，所以，可以根據病人的PS評分情況，如果可以耐受，后續也可以給予全身的免疫治療、抗血管治療，特別是現有的雙抗類藥物，例如，伊沃西單抗目前已獲批上市。在經濟條件允許的前提下，這個藥物患者可以考慮。如果伊沃西單抗的經濟壓力比較大，也可以考慮單純的貝伐珠單抗以及PD-1抑制劑，還包括安羅替尼等小分子抗血管藥物。

病例2：患者為肺腺癌EGFR 21突變，腦轉移晚期，服用伏美替尼一個月后發現輕度肝損傷（ALT86/AST71），遂服用易善復和復方甘草酸苷片護肝；10天后復測發現轉氨酶繼續翻倍升高（ALT165/AST113），遂停藥一周掛水異甘草酸鎂+藥物治療后，轉氨酶下降至ALT95/AST79；后靶向藥改成奧希替尼，護肝藥為易善復+復方甘草酸苷片+雙環醇片，一周后復查ALT降低至49，但AST升高到105。

問：奧希替尼還能否繼續吃？靶向藥對肺和腦腫瘤是有效的，但都存在肝損傷，兩者之間怎么取舍和應對？

答：對于藥物性肝損的判斷，在已有的共識中，常用的一個警戒信號就是肝酶升高三倍，同時總膽紅素也高于正常值的二倍，這時將會考慮是否應該停藥。因為膽紅素一旦變化，說明患者肝臟的損傷可能達到了一定程度，已經嚴重影響肝臟的正常代謝。但是在這里也有一個量化的指標，總體而言，藥物性肝損一旦發現8倍以上，則一定要停藥，如果5倍以上，又持續大約兩周時間，這也需要停藥。除了上述這些量化的指標，還要結合實際的臨床癥狀，有的患者可能肝酶稍微增高一些，就完全無法耐受，出現惡心、嘔吐、不能進食，這樣也可能要考慮停藥。此外，還要參考患者的癥狀，例如出現凝血障礙，也一定要停藥。

但需要注意的是，抗腫瘤藥物是一類特殊藥物，患者對于疾病治療的選擇性極其有限。所以對于這一部分藥物而言，它的停藥指證會比上述提到的共識中的指標適當寬泛一些，臨床醫生多會參考患者的耐受情況來做抉擇。

針對病例中描述的情況，患者的谷丙轉氨酶（ALT）到了49，谷草轉氨酶（AST）達到105，雖然都有升高，但在上面已經講到，肝酶升高時還要參考膽紅素水平。因為影響谷草轉氨酶（AST）升高的因素相對較多，可能會是心肌、腎臟，甚至是骨骼肌等其他問題都會導致肝酶升高。所以針對患者提出具體問題，我個人建議，奧希替尼仍可以繼續服用，同時保肝治療，再密切觀察相關指標，尤其需要關注除了肝酶是否還有沒有其他相關問題。

病例3：非小細胞肺腺癌ⅢB期，已用K藥治療兩年，將于2025年3月到期。

問：是否建議繼續使用K藥治療？如何判斷自己是否繼續使用或停藥？

答：由于患者提供的信息較少，所以沒辦法給出具體的治療建議。后續是否可以停藥，要依據病人的腫瘤是否已經相對穩定。ⅢB期的患者，如果是經過化療、放療同步治療后，又做了免疫維持治療，如果腫瘤負荷控制到極低，甚至理想狀態已經清零，便可以停藥。礙于患者給予的信息比較少，缺少關鍵信息，所以沒法準確判斷。我個人建議，也可以在治療過程中逐步拉長給藥時間，逐漸過渡到慢慢停藥，但這種方法并不是目前的標準治療，僅是醫生根據病人的個體化情況做出的一些摸索和嘗試，僅供參考。

病例4：患者于2020.1月確診肺腺癌，切除左肺下葉，IB期，術后無治療；2023.4月單發腦轉移，根據基因檢測結果，開始服用奧希替尼聯合局部放療（總劑量56Gy），2024.8月腦膜轉移，根據腦脊液基因檢測改服達可替尼并鞘注甲氨蝶呤，病情穩定，后因腦白質異常信號改為鞘注培美曲塞。

問題如下：

1). 如果腦轉移瘤在靶向治療和放療后大小不變，但經pet-MR檢查仍有活性，擔心留著它會成為腦膜轉移的來源，而放療科說可以用伽馬刀再放療，是否還建議放療？

2). 考慮到效果和副作用，?？吹结t生建議鞘注要用原研的培美曲塞而不用仿藥。如果想去鞘注的醫院沒有原研培美，除了換醫院，還有什么方法能鞘注原研培美嗎？

答：第一個問題其實是腦部再放療的問題。其實在放療過程中我們主要擔心的就是對正常組織的損傷，所以要參考病灶的位置、之前的定位計劃，包括病灶與顱內重要器官位置的比鄰關系來決定是否能夠再進行放療。根據患者病例描述，個人認為對于放療之后已經間隔了兩年以上，如果沒有特殊的位置關系和禁忌癥，可以再次進行放療?？偠灾?，在治療有效的前提下，如果腦部的病灶能做局部立體定向放療，還是建議患者盡量去做。

第二個問題，也就是原研藥和仿制藥的效果差異。從臨床上，我們沒有體會到仿制藥和原研進口藥之間的太多差異，因為仿制藥也都是經過了國家一致性評價后上市的常規藥物，藥物之間不會有明顯差異，患者可根據自身情況在就診醫院進行咨詢選擇，原研藥的價格相對更高一些。

病例5：患者為ⅢA期腺癌，PD-L1表達70%，術前白紫+卡鉑+O藥三個周期，單免一個周期，R0切除，三個瘤床其中兩個CR，一個PR，術后單免9個月，發現肺內、胸膜、腎上腺進展。

問：下一步的治療意見?

答：按照患者描述，可以理解為患者在術后又發生疾病進展，相當于一線治療。對于非小細胞肺腺癌的一線處理意見，各大相關指南已經給出了清晰明了的建議，患者可以采用化療加免疫，化療加抗血管，都是不錯的常規選擇。

但是針對這個病人的情況，推測患者的腫瘤負荷可能較大，我個人會更傾向四藥聯合方案，如果患者的體力評分沒有問題，治療力度還是需要大一些。同時，還建議可將“O藥”換成PD-1或PD-L1單抗。具體如何切換，可參考病人前期“O藥”使用中患者是否出現過一些不良反應，哪些不良反應。例如，PD-L1和PD-1相比，它的肺毒性會略低一些，如果患者的肺質量有問題，基于安全性考慮，可選擇PD-L1。另一方面，如果基于經濟因素，國產的PD-1價格相對較低，且很多藥物都進了醫保。至于療效方面，兩者沒有明顯差異。

病例6：患者為68歲男士，PET-CT結果顯示：1）左肺上葉舌段一枚高代謝結節，考慮肺CA遠側伴阻塞性炎癥/肺不張；左肺葉間、左肺門及縱隔多發淋巴結轉移。2） 雙肺散在數枚小結節。3）L2-4 水平腹主動脈瘤，累及長度 10cm，最寬 5.8cm。

問：有沒有方案能繞過動脈瘤，做肺的檢查和治療？考慮患者年紀和經濟，動脈瘤手術很難進行，是否有其他方案建議？

答：患者的首要問題是要明確診斷。從取得病理的角度，我認為這個患者是有可行性的。但礙于缺乏相關的影像報告，以及不了解病人的具體實際情況，沒辦法做出明確建議。如果患者自身情況確實很難進行，也可以先采用細胞學的檢查或血液檢測手段，雖然血液檢測的陽性率略低，但它畢竟也是一種輔助手段，可以先行嘗試看看能否達到患者的訴求。

病例7：患者為57歲女士，癥狀：惡心、嘔吐、進食、走路困難。2024年9月確診肺腺癌，腦膜轉移?；驒z測：EGFR 21突變伴其他突變。myc擴增，PD-L1小于1%。住院治療：甘露醇，培美鞘注3次等。出院治療（2024年9月25日至今）：伏美替尼2顆/天，中成藥安康欣輔助。復查：腦膜癥狀明顯減輕，原病灶較之前縮小。其他用藥：焦慮抑郁，服用坦度邏酮，喹硫平，勞拉西泮等。

問題如下：

1）伏美替尼2顆/天是否為一線最佳方案，需要聯合化療么？

2）原病灶是否可以采取放療、消融等手段降低腫瘤負荷？

答：患者是一名EGFR敏感突變的晚期肺腺，曾有過腦膜轉移，進行過鞘注。第一個問題，三代EGFR-TKI對于晚期腦膜轉移的病人，是標準的一線治療方案，是否需要聯合化療？此類患者可以借鑒前期的FLAURA2研究，此研究結果顯示，雖然聯合應用的前期患者PFS肯定會延長，但也增加了不良反應。對于總體結局哪種方式更優，目前在學術界仍存在爭議。我個人建議患者按照標準劑量作為一線治療即可，且治療效果還不錯，不傾向于這種所謂的聯合加法治療。

第二個問題，目前，在肺瘤系的患者中，對于有敏感基因突變的人群，一旦全身治療穩定性比較好，對于局部會有建議治療的一些探索和研究，也有一些研究已經看到了患者受益。針對上述病例，我建議患者再觀察一段時間，如果真的各方面都較為穩定，同時還要參考病灶的位置，它的比鄰是否有重要器官，如果病灶位置合適，可以考慮采取消融手段進行局部治療。

目前，消融治療在國內確實發展的越來越好，與放療相比，消融具有很多優勢。例如，它的治療時間短，患者恢復快，甚至在消融過程中還可以獲取病理，對于其他的肺組織影響更小。其實，針對不同的位點，在不同的前提下，立體定向放療（SBRT）與消融治療各有優勢，患者可結合醫生建議自行選擇。

病例8：男性肺腺癌患者，64歲，2017年進行左下肺切除手術，基因檢測顯示EGFR 20插入突變。經過化療后，2024年4月復發，腫瘤為10.1X7.1cm，5月為11.2X7.6cm，復查后服用雙倍劑量（4片）伏美替尼，9月復查時腫瘤縮至9.2X5.7cm，12月份復查增大兩厘米，開始服用三倍劑量（6片）伏美替尼。由于身體不適，改為舒沃替尼，但仍然身體不適，后背疼痛。

問：是否還有其他治療機會或治療方案？

答：由于患者還伴有胸水，初步推測為疾病全面進展。個人建議，由于患者剛剛使用舒沃替尼，身體的不適癥狀也很有可能與舒沃替尼不存在直接關系。畢竟用藥時間較短，還是應該給予一定的用藥觀察時間，最少一個月，畢竟舒沃替尼是針對EGFR20插入突變的針對性藥物，如果一個月后還不見緩解，再選擇其他方案，可選擇化療。

病例9：患者于2023年7月初確診為肺腺鱗癌混合Ⅳ期，有腦轉移，EGFR突變，服用阿美替尼至今，近期復查發現腦部和肺部腫瘤都增長了兩毫米。

問：這是否意味著耐藥？

答：首先一定要明確界定疾病是否出現進展。界定的方式一定要通過影像學，做細化對比，如果是增加了1cm或5mm以上，則相對較容易明確鑒定出現進展?；颊邇H增長了2mm，便有些難以界定，所以此病例的影像學評估非常重要，建議患者在當地醫院就診，通過醫生在系統里做同向的細化對比，經過同層圖像的仔細對比后才能界定。

病例10：患者于2021 年進行右肺切除肺腺癌，EGFR 19突變，低分化，ⅠB期，有高危復發因素，2022年1月就開始口服吉非替尼，2024年1月右肺門出現進展，然后縱隔、淋巴結進行了放療30次，培美曲塞+卡鉑化療4次，結束后一直處于空窗期。

問：如何制定后續治療計劃？

答：按照常規方法，從患者安全方面考慮，仍是建議采用三代EGFR-TKI的治療模式，也就是LAURA研究的推薦模式。首先，建議患者做好全身評估，要避免僅關注肺部而忽略了身體其他部位。然后，在各方面相對穩定，腫瘤負荷也控制得較好的情況下，可口服三代靶向藥，盡量將腫瘤消滅在萌芽中。

張紅梅 教授

首都醫科大學附屬北京胸科醫院

腫瘤內科主任醫師

北京腫瘤防治研究會早篩、早診、早治專委會常委

北京健康促進會肺癌分委會常委

北京醫學獎勵基金會肺癌醫學青年專家委員會常委

北京腫瘤防治研究會免疫分委會委員

中國醫學教育協會腫瘤化學治療專業委員會委員

中國抗癌協會腫瘤營養專委會腫瘤營養志愿者部特約專家

中國老年學和老年醫學學會老年腫瘤分會轉化醫學專家委員會委員

北京腫瘤學會肺癌專業委員會委員