作者：趙行

上午八點五十九分，隨著一聲清脆的鑼聲，病房里面的紅燭被點燃，在煙熏火燎中，全體醫(yī)護大喊一聲“吉時已到”。陳奶奶的留置針已回血，護士把已經(jīng)配置好的PD-1單抗藥物接入了血管，時間剛好是九點整。陳奶奶的輸液墊不是醫(yī)院的棉質(zhì)軟墊，而是她昨天在武當山求的龜蛇簽，她所求一個吉時今日輸液，可見簽上赫然八個大字：“日上三竿，巳時初刻”！

這不是小說里面的場景，這是我能預想的免疫治療的未來。這也不是封建迷信，這是我對增加免疫治療療效科學的判斷。

2024年正值盛夏的時候，中南大學湘雅二醫(yī)院吳芳教授團隊在國際頂尖醫(yī)學期刊上公布了自己關于免疫治療與情緒壓力的研究【1】，講述了一個我們可以預想到但是缺乏科學論證的事實，即癌癥患者免疫治療中情緒壓力越小，或者沒有的患者免疫治療效果更好，生存期更長。

癌癥患者很容易滋生負面情緒，伴發(fā)抑郁或者焦慮，文章指出這部分有情緒壓力的患者中血液皮質(zhì)醇水平升高，可能對免疫系統(tǒng)的激活產(chǎn)生不良影響，從而影響療效。

也就是說，越?jīng)]心沒肺的人效果越好，心情越好效果越好。寵辱不驚，閑看庭前花開花落；去留無意，坐看天邊云卷云舒。這是人生的頂級心態(tài)，也是治療的不二法寶。

圖片來源：攝圖網(wǎng)

比這更玄乎的是，免疫治療也與我們使用藥物的具體時間相關，也就是我們說的“時辰給藥”。老一代人日出而作，日落而息，身體硬朗的很，其實是遵循了人體的生物鐘。對于一個醫(yī)生來說，我比較敏感的就是國際癌癥研究機構 IARC 早就把夜班列為 2A 類的致癌物，這就是因為倒夜班破壞了人體的晝夜節(jié)律，這個節(jié)律對免疫力至關重要。

2022年12月，瑞士日內(nèi)瓦大學研究團隊詳細揭示了免疫系統(tǒng)的節(jié)律性，對腫瘤的生長和免疫治療的有效性具有極大的影響，發(fā)表在一般只刊登重大研究發(fā)現(xiàn)的《Nature》雜志上【2】。在腫瘤學的動物試驗中，我們一般都會在小鼠皮下注射腫瘤細胞人工制造腫瘤模型，聽起來些許殘忍，但小鼠們真的為藥物的體內(nèi)試驗做出了巨大貢獻。研究人員驚奇的發(fā)現(xiàn)，腫瘤體積大小明顯受接種的時間影響，凌晨接種的小鼠腫瘤體積較大，下午和晚上接種的小鼠腫瘤體積較小。隨后，利用流式細胞術，研究人員評估了接種腫瘤后第14天時，小鼠腫瘤組織中免疫細胞的浸潤情況。

結(jié)果顯示，小鼠體內(nèi)CD8+T細胞的數(shù)量依賴于腫瘤接種時間，下午接種腫瘤細胞，CD8+T細胞數(shù)量達到了峰值，而在凌晨接種，CD8+T細胞的數(shù)量則急劇減少。利用CD8+T特異性抗體耗竭CD8+T細胞后，小鼠腫瘤體積增加。這些結(jié)果說明，CD8+T細胞是節(jié)律性地發(fā)揮著抗腫瘤作用。而這個CD8+T細胞，就是我們免疫治療中關鍵殺傷腫瘤細胞的主力。

該團隊趁熱打鐵，進一步研究免疫治療與晝夜節(jié)律的關系，相關研究成果發(fā)表在同為頂級雜志的《Cell》上【3】。他們發(fā)現(xiàn)在小鼠模型中，不僅是CT8+ T細胞，腫瘤里浸潤的大部分免疫細胞（CD4+T細胞、NK細胞、DC細胞，這些細胞都在免疫治療中發(fā)揮重要的作用）數(shù)量都會在晚上到達高峰，換句話說，在晚上小鼠準備開始活動時，腫瘤中免疫細胞的抗腫瘤能力最強。

而小鼠是典型的夜行性動物，晝夜節(jié)律與人類正好相反。人類患者中，可能最好能在早上接受第一劑的免疫治療。

隨后，研究人員選用了兩種目前常用的免疫治療方法——CAR-T和PD-1進行測試，兩者的試驗結(jié)果都顯示早上使用免疫治療能更有效的活化腫瘤中的T細胞，增強對癌細胞的殺傷作用，更加有效的控制腫瘤。

也就是說，早上起床后，不論是征服世界，還是去做牛馬，我們的免疫系統(tǒng)都跟我們一起保持著昂揚的斗志做好了準備，這個時候使用免疫治療可能事半功倍?，F(xiàn)在很多患者的免疫治療維持治療都在門診上的日間診療中心進行的，起個大早去早一點打針不失為更好的選擇。

我們目前使用最多的免疫治療藥物PD-1/PD-L1單抗，其實已經(jīng)研發(fā)有三十年了，投入臨床使用15年，可以說，它創(chuàng)造了一個時代，它讓很多腫瘤的五年生存率成倍提高，也讓我們擁有了一種低毒的維持治療方式，真正讓惡性腫瘤轉(zhuǎn)化為高血壓、糖尿病那樣的慢性病，通過長期吃藥（目前口服PD-1制劑正在如火如荼的臨床試驗中）、打針來控制病情成為了可能。

但是免疫治療始終沒有回答好一個問題：優(yōu)勢人群的選擇，我們其實不知道哪部分病人會從治療中獲益（達到長生存），哪部分病人沒有效果，甚至哪部分病人會出現(xiàn)免疫性肺炎、心肌炎這樣的嚴重不良事件（免疫治療不良反應也缺乏相應的生物標志物）。就像黑盒理論中的黑盒一樣，我們只能看到輸入和導出黑盒的指令，黑盒里面的運轉(zhuǎn)法則無可捉摸。

在目前的免疫治療療效預測的生物標志物中，并沒有找到像靶向治療那樣針對性的靶點。

一個理想的生物標志物需要具有以下特點：

1. 靈敏度高（即我說你是你就是）；
2. 特異度高（即我說你不是你就不是）；
3. 易于檢測；
4. 結(jié)果可重復性好。

這是一些最基本的要素，可是目前我們探索出的，在FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）獲批的生物標志物里面，不論是靜態(tài)的指標如PD-L1表達，腫瘤突變負荷（TMB）和微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H），抑或是動態(tài)的觀察，包括循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、循環(huán)腫瘤細胞（CTC）、微小殘留病灶（MRD）和腸道微生物群，似乎都不同時具備這些特質(zhì)。

究其原因還是歸結(jié)于人體的復雜與精妙，免疫治療不能僅僅用PD-1/PD-L1這一通路一元論來解釋。

人體的免疫系統(tǒng)牽涉多個器官，多種激素，各種機制調(diào)控，這是大背景下的復雜；腫瘤的微環(huán)境成分復雜，好細胞壞細胞擁擠在一起相互作用，這是小環(huán)境的復雜。

再加上腫瘤的異質(zhì)性，不同部位的腫瘤分子分型不一樣，且隨著時間還在不斷變化發(fā)展，這是地域的復雜性。這種環(huán)境讓我想到了民國時期的中國，諸國列強虎視眈眈，封建主義茍延殘喘，這是大環(huán)境的壓力，國內(nèi)軍閥混戰(zhàn)，各懷鬼胎，這是小時代下的混亂。加之國內(nèi)各階層各地域人士的不團結(jié)，所以胡適先生形容當時的中國為“大染缸”。毛主席撰文《中國社會各階級的分析》，深刻剖析了當時中國的階級矛盾，為以后清理這個大染缸打下了堅實的理論基礎。

同樣，2011 年 3 月發(fā)表在《Cell》上的腫瘤學中提綱挈領，探究本源的綜述《Hallmarks of Cancer: The Next Generation》，概括了惡性腫瘤的十大特征【4】。這里三頭六臂已經(jīng)不能形容它的復雜特質(zhì)了，簡直就是十面埋伏，我們現(xiàn)在的藥物研發(fā)也基本是圍繞這十大特征來研究的。

免疫系統(tǒng)的不可捉摸和無法量化，使得我們談到“免疫力”這個概念時，這個有點虛無縹緲的萬能力量，就多少帶點唯心主義了。

文章開始談到的“心情”和“時辰”，這些玄而又玄的東西，現(xiàn)在都在更高級的檢測和試驗中得到了證實，未來免疫治療還有什么神奇的療效生物標志物，我抱有十足的期待。而對于這樣的復雜性和未知性，我大膽猜測，未來人工智能大模型一定會在免疫治療療效預測中起到關鍵作用，它對于解決這種黑盒模型特別有效，未來交給機器來評判治療方案，也不失為一件既玄學又科學的事情了。

對于普通人和患者來說，如何提高自己的免疫力是我們最關心的問題了，很多人購買了高昂的保健品付出了較大的經(jīng)濟代價。首先我們要學會怎么來判斷自己的免疫力強弱，我在網(wǎng)上看到幾個論調(diào)我是蠻支持的：

01

看感冒次數(shù)

一年內(nèi)頻繁感冒超過了3次，且每次病程都較長，比如超過自然病程的7天，那說明免疫力就比較差了。病毒性感冒實際上是身體的一次隨堂測驗，因為病毒的變異性，大部分都缺少特效藥，我們吃的感冒藥都是緩解上呼吸道感染相關癥狀的，真正戰(zhàn)勝感冒的是我們的免疫力。

02

看大便

健康成年人的大便多為條狀，形似香腸，表面光滑或有裂紋，兩端圓潤，長度和直徑適中。如果你的大便又干又硬，或者稀水樣，那么不是腸道的器質(zhì)性病變，就是腸道菌群出問題了。腸道菌群近年來研究火熱，它被證實與營養(yǎng)吸收、免疫功能、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、精神健康等方面息息相關，免疫治療療效也被報道與腸道菌群的健康程度有關聯(lián)。

03

看睡眠質(zhì)量

剛剛上文提到的晝夜節(jié)律，其實睡眠占著更重要的作用。如果經(jīng)常失眠、盜汗、多夢，毫無疑問免疫力是下降的。

04

經(jīng)常手腳冰涼

手腳的溫度代表著我們的末梢循環(huán)，或者微循環(huán)灌注，這也是側(cè)面反應我們身體體質(zhì)的一個自測指標。

那么如何提高自己的免疫力呢，我覺得老一輩人的很多雞湯是十分有效且實用的，雖然做起來比較難，但是理論上是絕對有效的，我截取幾張老母親發(fā)給我的聊天結(jié)果供大家參考，與君共勉。

圖片來源：作者提供

參考文獻

參考文獻：

1.Zeng Y, Hu CH, Li YZ, Zhou JS, Wang SX, Liu MD, Qiu ZH, Deng C, Ma F, Xia CF, Liang F, Peng YR, Liang AX, Shi SH, Yao SJ, Liu JQ, Xiao WJ, Lin XQ, Tian XY, Zhang YZ, Tian ZY, Zou JA, Li YS, Xiao CY, Xu T, Zhang XJ, Wang XP, Liu XL, Wu F. Association between pretreatment emotional distress and immune checkpoint inhibitor response in non-small-cell lung cancer. Nat Med. 2024 Jun;30(6):1680-1688. doi: 10.1038/s41591-024-02929-4. Epub 2024 May 13. PMID: 38740994; PMCID: PMC11186781.

2.Wang C, Barnoud C, Cenerenti M, Sun M, Caffa I, Kizil B, Bill R, Liu Y, Pick R, Garnier L, Gkountidi OA, Ince LM, Holtkamp S, Fournier N, Michielin O, Speiser DE, Hugues S, Nencioni A, Pittet MJ, Jandus C, Scheiermann C. Dendritic cells direct circadian anti-tumour immune responses. Nature. 2023 Feb;614(7946):136-143. doi: 10.1038/s41586-022-05605-0. Epub 2022 Dec 5. PMID: 36470303; PMCID: PMC9891997.

3.Wang C, Zeng Q, Gül ZM, Wang S, Pick R, Cheng P, Bill R, Wu Y, Naulaerts S, Barnoud C, Hsueh PC, Moller SH, Cenerenti M, Sun M, Su Z, Jemelin S, Petrenko V, Dibner C, Hugues S, Jandus C, Li Z, Michielin O, Ho PC, Garg AD, Simonetta F, Pittet MJ, Scheiermann C. Circadian tumor infiltration and function of CD8+Tcells dictate immunotherapy efficacy. Cell. 2024 May 23;187(11):2690-2702.e17. doi: 10.1016/j.cell.2024.04.015. Epub 2024 May 8. PMID: 38723627.

4.Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013. PMID: 21376230.