仿制藥價格便宜歸便宜，但在實際應用中對其安全性，有效性的擔憂一直存在。

這樣的擔憂并非最近就有的也并非我們自己的仿制藥才有的，這個事情的的始作俑者是1984年美國通過的Hatch-Waxman法案（中文可翻譯為《藥品價格競爭和專利期補償法案》）。

這個法案最關鍵的地方是簡化了FDA對仿制藥的要求，允許仿制藥廠僅證明其產品和參比沒有顯著差異即可。

在此之前，FDA要求仿制藥的開發需要進行成本高且耗時的臨床前和臨床試驗（I、II和III期研究）作為對原研產品療效和安全性的相似研究。所以那時候，大家搞仿制藥的積極性不是太高。

Hatch-Waxman法案后，仿制藥申請不需要再進行創新藥類似的臨床前和臨床研究，用相對簡單的生物利用度和生物等效性來代替即可。

這樣，仿制藥不再需要和創新藥一樣的研發過程，只需要進行簡單“逆向工程”就可以了。因此，對仿制藥來說，無論是研發費用還是研發耗時就大大被壓縮！

在這個大背景下，仿制藥的熱潮開始起來了！也是由此，逐漸形成了目前全球不同監管體系下仿制藥的監管評價體系（這就包括我們國家），也就產生了文初所說的問題！

一、仿制藥需要做哪些研究？

現階段監管批準仿制藥是基于假設：如果仿制藥和原研藥可達到相同的吸收速率和程度，那么仿制藥將具有和原研藥一樣的臨床效果。

在這個假設下，FDA批準仿制藥必須滿足：含有與原研藥相同的活性成分（非活性成分可以有所不同）、藥品的強度、劑型和給藥途徑相同、具有相同的適應癥、具有生物等效性、滿足同批次的同一性、強度、純度、質量要求、使用與原研產品要求的FDA規定的GMP的嚴格標準進行生產。

所以仿制藥需要做的研究包括：

首先是，對參比制劑的分析，充分表征參考的原研藥，作為后續研究的標準線。如，化學性質、藥物-賦形劑相互作用、合適的容器等。這不分工作主要是情報、信息相關的“紙上談兵”！

第二是，仿制藥的工藝開發和生產。這包括，配方的選擇、制劑的特性、雜質的研究、穩定性研究及最終關鍵批次的生產等等。

這里考驗的就是實打實的研發能力，不過由于有原研藥參考，相當于開卷考試，比創新藥的開發要簡單多了。

這里要注意的，仿制藥允許使用不同賦形劑（非活性成分），包括使用不同填充劑、穩定劑、不同口味和不同顏色等。因此，仿制藥的味道和外觀可能與原藥不同，片劑也可以具有不同形狀。

最后，是生物等效性研究（BE）。這個研究的意思是，當仿制藥的吸收速率和程度與原研藥沒有顯示出差異就證明了生物等效性。也就是說，能在臨床上和原研藥品形成互換。

這部分會涉及臨床研究，FDA建議至少12名受試者，但大多數研究包括 24至36名受試者。

FDA對生物等效性的正式定義是：以相同摩爾劑量給藥時，藥物等效物或藥物替代品中的活性成分或活性部分在藥物作用部位可用的速率和程度不存在顯著差異在適當設計的研究中類似條件下的劑量。

因此，生物等效藥物是指在相似實驗條件下以相同摩爾劑量給予患者或受試者時，吸收速率和吸收程度沒有統計學差異的藥物等效物。

目前，FDA在評估新仿制藥時使用的生物等效性限制是仿制藥的生物利用度為原研藥的80-125%。記住這個范圍，因為可能表明原研藥和仿制藥間可能存在25%的差異，這也是文初爭議的產生的底層證據。

二、仿制藥注冊的邏輯

據Hatch-Waxman法案，仿制藥向FDA提交上市藥申請（ANDA），基于原研藥物專利的情況，有四種形式：

第一，原研藥無專利。這種情況下，FDA可能會立即批準該仿制藥。

第二，原研藥物的上市專利已過期。這種情況下，FDA也可能立即批準該仿制藥。

第三，原研藥物的專利尚未過期，并將在特定日期到期。這種情況下，FDA可以批準仿制藥，但生效日期是原研專利到期之日。

第四，是其中最重要的一個。在這個情形下，仿制藥公司質疑創新藥的專利，稱該專利無效，一開始就不應該被授予，或者仿制藥沒有侵犯專利，這催生了醫藥界常用的一個名詞：專利挑戰。

第一家挑戰專利獲勝的仿制藥公司將獲得180天的排他銷售權。這意味著6個月內沒有競爭對手可以進入市場。這是FDA對仿制藥公司給予的激勵措施，以取締欺詐性專利，從而大大降低藥物價格。

由于上述規定，同時引出了醫藥界常用的另一個名詞：專利懸崖！當創新藥的專利失效時，仿制藥以便宜得多的價格進入市場。這導致創新藥在專利到期后的一年內銷售額急劇下降。最終價格穩定在原價格的20%左右。

三、仿制藥的商品名

由于商標法，仿制藥不能與原藥具有相同的品牌名稱。仿制藥的名字有四種類型：無品牌仿制藥、品牌仿制藥、授權仿制藥和特殊仿制藥。

無品牌仿制藥，是僅按藥物API的名稱出售的藥物。這大多用于由政府或者非盈利組織向大眾提供藥物。如，政府購買大量藥物免費分發撲熱息痛。

品牌仿制藥和原研藥物完全相同的成分，但擁有自己的品牌標識，可以收取品牌溢價。某些情況下，公眾更喜歡品牌，愿意為質量保證支付一定溢價。

授權仿制藥與原研藥完全相同，具有完全相同的賦形劑、形狀和大小。原研藥不會僅因專利過期就停產，相反，他們會降低藥物價格并將其作為授權仿制藥出售，這通常比品牌仿制藥略有溢價。

(胖貓以為，品牌仿制藥，這可能是我們的仿制藥市場值得學習、引到和發展的方向之一！我們需要一批自己的梯瓦、山德士！)

特殊藥物是用于治療慢性和復雜疾病的高價值藥物。這是非常昂貴的藥物，它們的仿制藥也比簡單的仿制藥售價更高。

FDA批準的仿制藥有專門的Orange Book數據庫查詢，也稱橙皮書，每隔幾周更新一次。可以按活性成分或專有（品牌）名稱進行搜索。

四、仿制藥的意義

仿制藥在降低醫療成本方面非常重要。在貧窮和發展中國家，或者對于經濟能力較低的患者，無力承擔專利藥品的高額費用，仿制藥挽救并改善了許患者的生命。

仿制藥通常比原研藥便宜20%-90%，從美國市場看，仿制藥占美國藥品銷售量的90%，但僅占價值的22%。生物仿制藥的情況也非常類似，請參考《生物類似藥監管考量的幾個點！》。

另一項數據表明，僅2010年，美國衛生系統使用仿制藥節省了1580億美元，平均每周節省30億美元；GPhA的一項研究表明，2001-2010年間，仿制藥處方為美國節省了9310億美元。

其實作為全球藥物的老大FDA一直在站在自己國家自己的患者的立場上思考這個問題。這種思考的直接體現是跨度將近一個世紀的各種藥物相關立法的出現。

這些法規，兼顧了不斷發展的藥物研發和臨床科學實踐，同時又結合了自己國家患者和醫療系統面臨的實際的、實踐角度的問題，最終實現了局部利益的相對最大化！

有一說一，這個科學演進的監管體系值得我們好好研究和學習~

胖貓說

從胖貓看來，用仿制藥代替原研絕對不意味著犧牲藥物的質量，哪怕一點點。但同時對于仿制藥商，也沒必要要求他們重金投入各種研究證明安全和有效性，這樣搞，藥物價格就沒法降下來了。

因此，在這中間需要平衡需要基于監管的科學和實際國情問題的綜合考量。

所以：中國的仿制藥，真的要好好思考怎么解決中國患者的問題了！