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近日，歌禮制藥宣布，公司ASC30口服片治療肥胖癥患者的美國單劑量遞增（SAD）研究（NCT06680440）取得積極頂線結果。

ASC30是公司自主研發的不募集β-抑制蛋白的小分子胰高血糖素樣肽-1受體( GLP-1R）偏向激動劑，具有獨特和差異化性質，使得每月一次皮下注射和每日一次口服給藥均成為可能。

關于最新研究數據

該SAD研究由5個隊列（2毫克、5毫克、10毫克、20毫克和40毫克）組成，共計40名肥胖癥患者，于空腹狀態下進行；研究結果顯示：

• ASC30口服片顯示出與劑量成比例的（dose-proportional）藥代動力學（PK）特征，半衰期(t1/2)長達60小時，支持每日一次或更低頻率的口服給藥。

• 該口服片在室溫下穩定；在動物模型中的相對口服生物利用度達99%。

• 新片劑（室溫下穩定）在動物模型中的數據支持更低頻率口服給藥，或可達一周一次。

• 整體安全性和耐受性良好。所有不良事件（AE）均為輕度（1級）或中度（2級），大部分AE與胃腸道（GI）相關。無3級或以上AE，也無嚴重不良事件（SAE）。丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）和其它肝酶均在正常范圍內。

關于ASC30

ASC30是首款也是唯一一款既可每月一次皮下注射也可每日一次口服用于治療肥胖癥的小分子GLP-1R激動劑，具有“同類最佳”的潛力。

作為一款GLP-1R偏向激動劑，ASC30對GLP-1R 的體外藥效比orforglipron高出2到3倍。在對非人靈長類動物（NHPs）進行的靜脈葡萄糖耐受實驗（IVGTT）中，經過頭對頭比較，與orforglipron（劑量：6 毫克/公斤）相比，ASC30（劑量：1.5 毫克/公斤）刺激分泌的胰島素更多，具有統計學顯著性差異。

此外，該藥物每日一次治療肥胖癥患者的美國Ib期多劑量遞增（MAD）研究的減重、安全性和PK等頂線結果預計于2025年3月底公布。

關于小分子GLP-1R激動劑

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1) 是一種主要由腸道L 細胞所產生的激素，屬于腸促胰素。GLP-1 的半衰期非常短，僅1-2min，其發揮生理功能主要是通過結合并激活GLP-1R。GLP-1R 廣泛分布在胰島、胃、小腸、心臟、腎臟、肺、大腦等組織器官中，當它被GLP-1 或人工合成的GLP-1R 激動劑激活后，便能發揮多種不同的生理功能。

在胰島細胞中，GLP-1R 的主要作用是促進胰島β細胞的增殖，刺激胰島素的合成與釋放，并抑制胰高血糖素的合成與釋放。在胃腸道等組織中，GLP-1R 可以抑制胃液分泌和胃腸道的蠕動，延遲胃的排空，增加飽食感，減少食物攝取。在神經組織中，GLP-1R 可以保護神經細胞，抵抗食欲不振，增強記憶力。在心血管方面，GLP-1R 可以提升心血管的功能，減少炎癥。

GLP-1 靶點在降糖和減重兩大適應癥商業化取得了巨大成功，推動GLP-1藥物市場規模快速擴容：2024 年前三季度，兩大GLP-1 藥物銷售額合計達到314億美元，保持快速增長。預計隨著滲透率提升及新適應癥拓展，市場規模有望持續擴大。

2018-2024M9 GLP-1 靶點主要藥品銷售規模（億美元）

現有的GLP-1R激動劑以大分子多肽藥物為主，但多肽本身存在穩定性差易被降解等原因，口服對于制劑優化要求高，生物利用度較低。目前新藥研發角度來看，口服劑型改造的方式主要有兩種。其一是諾和諾德的Rybelsus（口服司美格魯肽），通過添加吸收促進劑SNAC，提高胃內局部pH 值，減少胃蛋白酶對多肽分子的降解，同時通過促進司美格魯肽跨細胞轉運來實現該分子的胃內吸收，提高口服給藥的生物利用度。其二是圍繞GLP-1 靶點篩選小分子減肥藥物。

相比于口服多肽制劑而言，小分子產品的工藝開發更簡單，成本控制能力更強。目前在研的小分子口服藥物中，禮來的Orforglipron進度領先處于三期，除歌禮制藥外，國內多家處于臨床階段，恒瑞醫藥HRS-7535 處于三期，華東醫藥、信立泰處于二期，海思科、一品紅等處于一期。

近年來，多個國產GLP-1小分子口服藥通過授權出海，加入全球競爭；

• 2024年12月，翰森制藥與默沙東共同宣布，雙方已簽署關于HS-10535（一種在研的口服小分子GLP-1受體激動劑）的全球獨家許可協議。根據協議，翰森制藥將獲得1.12億美元的首付款，并有資格根據候選藥物的開發、注冊審批和商業化進展獲得最高19億美元的里程碑付款，同時還將獲得基于產品銷售的特許權使用費。在特定條件下，翰森制藥可能會在中國共同推廣或獨家商業化HS-10535。

• 恒瑞醫藥在2024年5月份也通過NewCo的方式，將公司具有自主知識產權的GLP-1類創新藥HRS-7535（口服小分子GLP-1R激動劑）、HRS9531、HRS-4729在除大中華區以外的全球范圍內開發、生產和商業化的獨家權利有償許可給美國Hercules公司。根據協議條款，美國Hercules公司將向恒瑞醫藥支付首付款和近期里程碑款總計1.1億美元，臨床開發及監管里程碑款累計不超過2億美元，銷售里程碑款累計不超過57.25億美元，及達到實際年凈銷售額低個位數至低兩位數比例的銷售提成。作為對外許可交易對價一部分，恒瑞醫藥將取得美國Hercules公司19.9%的股權。

• 早在2023年11月，阿斯利康通過與與誠益生物達成交易，獲得了處于2期臨床階段的口服小分子GLP-1受體激動劑ECC5004，根據該協議，阿斯利康將擁有中國以外的所有地區獨家開發和商業化ECC5004的權利，用于包括肥胖癥、2型糖尿病和其他合并癥的潛在治療；誠益生物將獲得1.85億美元的首付款,還將有資格獲得高達18.25億美元的未來臨床、注冊和商業化里程碑付款以及特許權使用費。

關于減重的市場前景

據悉，肥胖是增加心腦血管等慢性非傳染疾病患病率的重要誘因；根據GBD(2019)數據，肥胖是全球第五、中國第六大致死致殘危險因素；全球、中國肥胖癥(BMI≥30)所致死亡人數分別約為502萬人、76萬人。

全球方面，根據World Obesity最新數據(2020)顯示，全球超重及肥胖率(BMI≥25)合計約52%，美歐澳俄中東等地較嚴重，預計2030年全球超重及肥胖人數達35億人；

中國方面，根據《中國居民營養與慢性病狀況報告(2020)》，中國超重及肥胖率(BMI≥24)合計約51%，北方情況比南方嚴重，預計2030年中國成年人超重及肥胖人數達7.9億人。

肥胖應對措施主要分為生活方式干預、減重代謝手術、減重藥物治療3種，減重藥物治療由于效果好、見效快、患者心理易接受等優勢逐漸成為主流。此前，多款藥物因安全問題被禁用，GLP-1相關藥物成為最新的發展重點。

根據Frost&Sullivan，預計2030年全球減重藥市場規模達115億美元，預計2030年中國減重藥市場規模達149億人民幣。

關于歌禮制藥

歌禮是一家創新研發驅動型生物科技公司，聚焦兩大臨床需求尚未滿足的醫療領域：代謝性疾病和病毒性疾病，并以全球化的視野進行布局。歌禮的研發管線擁有多款在研藥物。

參考資料

1、公司官網

2、上海證券、德邦證券、湘財證券

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