背景

顱咽管瘤是一種罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，占所有顱內(nèi)腫瘤的1.2%-4%。雖然通常被認(rèn)為是一種兒童腫瘤，但50%的顱咽管瘤在成年后被診斷出來。顱咽管瘤生長緩慢，當(dāng)腫瘤壓迫周圍結(jié)構(gòu)，如垂體、視交叉和第三腦室時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，包括垂體功能低下、視覺障礙和梗阻性腦積水。顱咽管瘤有兩種組織學(xué)亞型：造釉細(xì)胞型（adamantinomatous craniopharyngioma，ACP）和乳頭型。ACP更常見，影響所有年齡組。與乳頭型顱咽管瘤相比，ACP的腫瘤邊界不清，對(duì)周圍腦組織的侵襲性更強(qiáng)。此外，ACP和乳頭型顱咽管瘤有不同的腫瘤發(fā)生機(jī)制，ACP由WNT/β-catenin通路驅(qū)動(dòng)。對(duì)于ACP的最佳治療方法還沒有共識(shí)，最常見的是經(jīng)鼻蝶或經(jīng)顱入路切除。對(duì)于術(shù)后殘留病變的患者，放射治療可降低死亡率和致殘率。用放射性同位素、博萊霉素和干擾素等進(jìn)行囊內(nèi)治療可用于縮小這些腫瘤的囊性成分。目前，全身靶向化療尚未常規(guī)用于治療ACP。本文報(bào)告了一例復(fù)發(fā)的ACP應(yīng)用托珠單抗（tocilizumab）聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療。

病例報(bào)告

一名41歲男性出現(xiàn)左眼中央視力逐漸喪失，其他的合并癥包括阻塞性睡眠呼吸暫停、肥胖和2期慢性腎病。眼科檢查發(fā)現(xiàn)左側(cè)視神經(jīng)功能障礙，建議行腦MRI檢查。腦MRI顯示一個(gè)囊性腫塊占據(jù)鞍區(qū)和鞍上空間，考慮為顱咽管瘤（圖1）。考慮到垂體受累，患者接受了內(nèi)分泌評(píng)估，結(jié)果未見異常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查有明顯的左側(cè)傳入性瞳孔障礙。

圖1.冠狀位（左）和矢狀位（右）MRI增強(qiáng)像顯示鞍上腫塊，具有囊性和實(shí)性強(qiáng)化成分（箭頭）

4個(gè)月后患者在外院接受了經(jīng)蝶腫瘤部分切除術(shù)（圖2左）。術(shù)后組織病理學(xué)證實(shí)為ACP（WHO 1級(jí)）。術(shù)后殘留病變很大，以囊性為主。患者隨后接受了5400 cGy/30次的局部放射治療。患者出現(xiàn)了短期記憶喪失，但仍獨(dú)立生活和工作。患者需要激素替代治療垂體功能低下。

7年后，患者出現(xiàn)功能和認(rèn)知能力下降，無法繼續(xù)工作，并出現(xiàn)左眼失明。腦MRI顯示ACP的進(jìn)行性生長，現(xiàn)已壓迫第三腦室，導(dǎo)致了慢性梗阻性腦積水（圖2右）。

圖2.左圖：術(shù)后腦冠狀位增強(qiáng)MRI顯示殘余顱咽管瘤（箭頭）。右圖：切除7年后腦冠狀位增強(qiáng)MRI顯示增大的囊性成分阻塞第三腦室，導(dǎo)致梗阻性腦積水（箭頭）

患者回到外院放置了一個(gè)Ommaya囊緩解了腦積水，并減壓ACP的囊性部分。患者的認(rèn)知能力和功能暫時(shí)得到改善。

2-3個(gè)月后，患者再次出現(xiàn)顯著的功能下降，無法行走。頭部CT顯示腦積水復(fù)發(fā)和囊腫增大。Ommaya導(dǎo)管未能減壓囊腫和腦室。此時(shí)，患者被轉(zhuǎn)移到作者所在醫(yī)院，考慮到既往的手術(shù)問題，患者拒絕了更激進(jìn)的手術(shù)。進(jìn)行了內(nèi)鏡下囊腫開窗術(shù)，并移除了Ommaya囊。幾天后，患者的步態(tài)和認(rèn)知能力迅速改善。

3個(gè)月后，復(fù)查腦MRI顯示囊腫減壓及預(yù)期殘留的實(shí)性ACP。患者再次拒絕接受進(jìn)一步的手術(shù)。由于腫瘤毗鄰視交叉，重復(fù)放療估計(jì)有50%的風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致右眼失明。考慮到失明的高風(fēng)險(xiǎn)，作者團(tuán)隊(duì)優(yōu)先考慮了化療策略來控制腫瘤。

既往有研究報(bào)道了兒童ACP患者對(duì)托珠單抗有反應(yīng)。基于此，作者團(tuán)隊(duì)建議應(yīng)用托珠單抗，它是一種針對(duì)白介素-6受體（IL-6R）的人源化單克隆抗體。患者應(yīng)用了兩次4 mg/kg劑量的托珠單抗，耐受性良好，但患者訴右眼視力進(jìn)一步下降，腦MRI顯示殘余/復(fù)發(fā)性顱咽管瘤持續(xù)生長（圖3A，B），因此暫停了托珠單抗。

考慮到先前的研究表明貝伐珠單抗可以防止囊性腦腫瘤的進(jìn)展，耐受性良好，并能改善KPS評(píng)分（Karnofsky Performance Status）。接下來患者開始每3周使用7.5 mg/kg的貝伐珠單抗。兩次貝伐珠單抗用藥后，患者自訴左側(cè)視力有所改善，腦MRI顯示顱咽管瘤囊性成分減小(圖3C，D，圖4左圖)。繼續(xù)每3周使用貝伐珠單抗，5個(gè)月后的腦MRI顯示混合的反應(yīng)，殘余顱咽管瘤內(nèi)的結(jié)節(jié)性增強(qiáng)明顯減輕，但腫瘤的囊性部分增大（圖4右圖）。因此，在每3周1次貝伐珠單抗的基礎(chǔ)上聯(lián)合了每2周一次的托珠單抗治療。聯(lián)合治療5個(gè)月后，腦MRI顯示顱咽管瘤的囊性和結(jié)節(jié)性增強(qiáng)部分進(jìn)一步改善（圖3E，F(xiàn)）。

圖3.（A-B）兩次托珠單抗治療后的腫瘤（箭頭）。（C-D）貝伐珠單抗治療后，囊性成分減小（箭頭）。（E-F）貝伐珠單抗聯(lián)合托珠單抗治療后囊性和結(jié)節(jié)性增強(qiáng)有改善（箭頭）。（G-H）最近MRI顯示腫瘤縮小（箭頭）

圖 4.左圖：MRI冠狀位T2像顯示ACP囊性成分持續(xù)減小（箭頭）。右圖：患者接受貝伐珠單抗單藥治療5個(gè)月MRI冠狀位T2像顯示顯示囊腫增大（箭頭）。

患者報(bào)告的視力障礙最符合Charles Bonnet綜合征。患者接受了神經(jīng)心理測(cè)試，與2年前相比保持穩(wěn)定，在自由回憶和視覺空間構(gòu)建方面存在缺陷。在開始貝伐珠單抗2年后、貝伐珠單抗和托珠單抗聯(lián)合治療約1.5年后，腦MRI檢查仍顯示穩(wěn)定，沒有新的強(qiáng)化灶，對(duì)視交叉、第三腦室的占位效應(yīng)穩(wěn)定（圖3G，H）。患者繼續(xù)根據(jù)方案化療：貝伐珠單抗7.5 mg/kg，托珠單抗162 mg，每3周同一天用藥。唯一報(bào)告的副作用是疲勞。

該ACP患者在接受部分腫瘤切除和放療治療7年后，經(jīng)歷了快速的功能下降和腫瘤進(jìn)展。考慮到失明和其他神經(jīng)功能損害的巨大風(fēng)險(xiǎn)，沒有進(jìn)行手術(shù)和放療，因此患者尋求其他治療方案。貝伐珠單抗和托珠單抗的應(yīng)用改變了其復(fù)發(fā)、進(jìn)展性ACP的病程，實(shí)現(xiàn)了ACP的實(shí)性和囊性成分的臨床穩(wěn)定及影像學(xué)緩解。由于顱咽管瘤的難以控制，這種化療的臨床穩(wěn)定性和影像學(xué)改善是顯著的。

顱咽管瘤完全切除是困難的。全切導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損風(fēng)險(xiǎn)增加，而復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)約為50%。輔助放療不能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。雖然顱咽管瘤患者有較高的生存率（5年為80%-95%），但腫瘤的關(guān)鍵位置使其高度致殘，降低了患者的生活質(zhì)量。事實(shí)上，在所有兒童腦腫瘤中，ACP相關(guān)生活質(zhì)量評(píng)分最低。該患者展示了不受控制的腫瘤和相關(guān)的手術(shù)和放療的常見并發(fā)癥，包括全垂體功能低下、視力喪失和認(rèn)知能力改變。但是，在接受貝伐珠單抗和托珠單抗聯(lián)合治療時(shí)，患者的進(jìn)展性腫瘤縮小，唯一報(bào)告的副作用是疲勞。

目前還沒有針對(duì)復(fù)發(fā)性ACP的治療標(biāo)準(zhǔn)。因此，治療這種高度致殘的腫瘤的決策是個(gè)體化的。雖然ACP的主要治療方法依賴于手術(shù)加或不加放療，但該患者的病例支持使用貝伐珠單抗和托珠單抗聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性ACP。這些單抗具有良好的耐受性和有效性，使患者避免了進(jìn)一步的視力喪失和認(rèn)知能力下降。它們提供了不損傷下丘腦（下丘腦受損通常是嚴(yán)重并發(fā)癥的原因）而抑制ACP生長的可能性，特別是囊性部分，它比緩慢生長的實(shí)性成分增大更快和破壞性更大。

貝伐珠單抗可抑制血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），貝伐珠單抗也被證明通過中和VEGF來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。貝伐珠單抗對(duì)ACP微環(huán)境的免疫調(diào)節(jié)作用可能會(huì)提高托珠單抗的療效，盡管這兩種藥物在腫瘤病理生理學(xué)上的確切關(guān)系尚不清楚。未來的研究應(yīng)探究貝伐珠單抗和托珠單抗聯(lián)合使用對(duì)ACP患者的生活質(zhì)量、無進(jìn)展生存期、下一次干預(yù)（手術(shù)/放療）的時(shí)間和總生存期的影響。

仍有無數(shù)的問題有待研究，包括這些化療的最佳時(shí)機(jī)，特別是存在其他替代治療方法情況下，如這些化療是否可以先于或甚至取代手術(shù)和放療。雖然這些治療在所有接受這些治療的ACP患者中耐受性良好，但治療的最佳持續(xù)時(shí)間、頻率和劑量尚不清楚。還需要考慮的是中斷治療是否會(huì)導(dǎo)致腫瘤反彈生長的風(fēng)險(xiǎn)增大。該患者對(duì)這種聯(lián)合靶向治療的陽性反應(yīng)的普遍性是有限的，因?yàn)樗淼氖莻€(gè)例。

總之，對(duì)于復(fù)發(fā)性ACP患者，托珠單抗和貝伐珠單抗聯(lián)合治療是一種選擇，可以控制腫瘤生長，延遲甚至避免傳統(tǒng)手術(shù)或放療干預(yù)的并發(fā)癥。

參考文獻(xiàn)：Webb LM, Okuno SH, Ransom RC, et al. Recurrent adamantinomatous craniopharyngioma stabilized with tocilizumab and bevacizumab: illustrative case. Journal of Neurosurgery: Case Lessons. 2025;9(2): CASE24410. doi:10.3171/CASE24410