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今日，宜聯(lián)生物宣布，公司與阿斯利康建立臨床研究合作，共同探索YL201（靶向B7H3的抗體偶聯(lián)藥物）與度伐利尤單抗（抗PD-L1免疫檢查點抑制劑）聯(lián)用，治療多種實體瘤的潛力。雙方將共同啟動一項多中心、開放性、I/Ib期研究，旨在評估YL201聯(lián)合度伐利尤單抗在實體腫瘤患者中的安全性、有效性和藥代動力學。

這是公司第二次就該藥物與MNC達成臨床合作。2024年10月，公司宣布與安進達成全球臨床研究和藥品供應合作協(xié)議；雙方將合作開展YL201與靶向DLL3和CD3的雙特異性T細胞銜接蛋白tarlatamab聯(lián)用的臨床試驗，用于聯(lián)合治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）。根據(jù)協(xié)議條款，安進將主導該試驗，宜聯(lián)生物將為該聯(lián)合研究提供YL201。

關(guān)于YL201

YL201是一款靶向B7H3的ADC，基于宜聯(lián)生物TMALIN?平臺所開發(fā)；該ADC由一種抗B7H3人單克隆抗體通過蛋白酶可切割連接物與一種新型拓撲異構(gòu)酶1抑制劑結(jié)合。新穎的連接物有效載荷和YL201的位點特異性偶聯(lián)導致該ADC更親水，此外，偶聯(lián)后抗體的結(jié)合特異性、親和力和親和度均不受影響。

臨床前研究顯示，在耐受良好的劑量下，YL201在細胞系和患者來源的異種移植(CDX和PDX)小鼠模型中都能有效地引起腫瘤消退。猴子體內(nèi)藥代動力學表明，YL201在循環(huán)中被認為是“高度穩(wěn)定的”。安全性評估表明，猴子的安全性可接受，無脫靶毒性。

2023年11月，YL201獲得美國食品和藥物管理局（FDA）授予的孤兒藥資格，用于治療食管癌（EC）。

2024年9月，宜聯(lián)生物在2024年歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）上，公布了YL201的積極臨床數(shù)據(jù)，這是公司首次公布的該藥物的臨床數(shù)據(jù)，顯示YL201在包括小細胞肺癌、鼻咽癌、野生型非小細胞肺癌在內(nèi)的多種實體瘤展示出令人鼓舞的抗腫瘤效果。具體來看：

• 截至2024年8月9日，在276例存在至少一次基線后腫瘤評估的患者中，客觀緩解率(ORR)為44.6%，疾病控制率(DCR)為83.7%。

• 在廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC，n=79）隊列中，ORR為68.1%（≥2.0 mg/kg ORR為70.0%），mPFS為6.2個月（≥2.0 mg/kg mPFS為6.2個月）。在腦轉(zhuǎn)移患者中的療效與整體人群可比，ORR為52.2%，mPFS為5.3個月。

• 在鼻咽癌（NPC，n=75）隊列中，ORR為48.6%（≥2.0 mg/kg ORR為48.6%），mPFS為7.2個月（≥2.0 mg/kg mPFS為7.2個月）。在接受過2線及以上標準治療的患者中，ORR為51.0%，mPFS為7.0個月，與NPC總體人群相當。

• 在驅(qū)動基因陰性的非小細胞肺癌（NSCLC，n=68）隊列中，在腺癌和淋巴上皮瘤樣癌（LELC）亞型中的ORR分別為29.2%和60.9%，mPFS分別為未成熟和8.1個月。

在安全性上，312例總體人群中≥G3 TRAE發(fā)生率為51%，SAE發(fā)生率為28%。最常見的TRAE為血液學毒性，包括白細胞減少癥（≥G3 29%）、貧血（≥G3 22%）、中性粒細胞減少癥（≥G3 30%）等；非血液學TRAE包括食欲減少（≥G3 1%）、惡心（≥G3 1%）等，間質(zhì)性肺炎（ILD）僅有3例報道（1.0%）。

關(guān)于B7-H3 ADC

B7-H3（又稱CD276）是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，屬于B7超家族中的一員，在單核細胞和粒細胞及人體正常組織中均無表達，而在一些樹突狀細胞、T 細胞、自然殺傷（NK） 細胞和B 細胞上有表達是近年來新發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點。該靶點不僅可通過抑制免疫系統(tǒng)促成腫瘤細胞的免疫逃逸，還可通過一些非免疫途徑介導腫瘤的轉(zhuǎn)移、耐藥、血管生成從而促進癌癥進展。

研究發(fā)現(xiàn)，B7-H3在非小細胞肺癌、胰腺癌、原發(fā)性肝癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、咽喉癌、黑色素瘤等多種腫瘤組織中有異常大量表達，且在腫瘤微環(huán)境（TME）中的基質(zhì)細胞、纖維原細胞、上皮細胞等表面也有表達，其在腫瘤組織中的過量表達往往伴隨患者不良預后與較短的總生存期和無進展生存期。

據(jù)不完全統(tǒng)計，目前在研的B7H3 ADC藥物約四十余種。

關(guān)于PD-(L)1與B7H3 ADC聯(lián)用的探索

近日，中國國家藥監(jiān)局（NMPA）批準安斯泰來維恩妥尤單抗（enfortumab vedotin）和默沙東的帕博利珠單抗聯(lián)合用藥的上市申請；其中，維恩妥尤單抗是一款靶向Nectin-4的ADC，帕博利珠單抗是一款抗PD-1單抗。近年來，PD-1+ADC 聯(lián)合療法在多種腫瘤一線治療中表現(xiàn)十分亮眼，催生了更多PD-(L)1與B7H3 ADC聯(lián)用的探索。

2023年10月，第一三共和默沙東宣布將以首付45億共計220億美金，合作開發(fā)三款候選DXd ADC藥物，其中包含靶向B7-H3 ADC藥物ifinatamab deruxtecan (I-DXd)。2024年4月，根據(jù)clinical trails網(wǎng)站，I-DXd聯(lián)合羅氏PD-L1抗體Atezolizumab，在小細胞肺癌患者中開展1/2期臨床試驗，計劃入組總?cè)藬?shù)為149例。

除此以外，2024年3月，豪森藥業(yè)登記了一項關(guān)于靶向B7H3的ADC藥物HS-20093和PD-L1抗體Adebrelimab、EGFR抗體Cetuximab、前列腺去勢藥物恩雜魯胺(Enzalutamide)以及在卡鉑、依托泊苷多種藥物，在多種實體瘤中開展藥物聯(lián)用的一期臨床試驗，計劃入組610例患者。HS-20093的海外授權(quán)曾于2023年12月以1.85億美元首付款，最多15.25億美元里程碑付款授于GSK。

除此以外，映恩生物的靶向PD-L1/B7H3雙抗ADC藥物DB-1419的臨床試驗申請于2024年9月受理，臨床前研究顯示，DB-1419在各類腫瘤細胞中均表現(xiàn)了抑制作用，相比于靶向B7H3 ADC藥物，體現(xiàn)出更強的抗腫瘤活性。

關(guān)于宜聯(lián)生物

宜聯(lián)生物成立于2020年7月8日，是一家專注于抗體藥物結(jié)合物（ADC）和相關(guān)技術(shù)的創(chuàng)新藥物開發(fā)公司。

公司已開發(fā)出最新一代具有自主知識產(chǎn)權(quán)的Tumor Microenvironment Activable LINker-payload（TMALIN?）新型抗體偶聯(lián)藥平臺技術(shù)，可利用腫瘤微環(huán)境和傳統(tǒng)溶酶體在胞外胞內(nèi)實現(xiàn)雙重裂解機制、兼具高水溶性、高均一性、高體內(nèi)外穩(wěn)定性以及腫瘤組織富集特性。具體表現(xiàn)為：

• 獨特的酶消化特性，具有在腫瘤微環(huán)境中細胞外溶解的能力，無論抗體是否具有內(nèi)吞能力，所形成的ADC仍具有較高的抗腫瘤活性，大大拓寬了抗體的選擇范圍；

• 這種特殊的結(jié)構(gòu)使ADC能夠豐富腫瘤微環(huán)境，增加腫瘤中有效載荷的比例和血液濃度，并具有較高的治療指數(shù)；

• 酶消化特性和腫瘤富集特性使有效載荷在腫瘤組織中大大富集，產(chǎn)生較強的旁觀者效應，在抗原表達低甚至無抗原表達的腫瘤中產(chǎn)生良好的抗腫瘤作用。

此外，TMALIN技術(shù)形成的ADC具有許多優(yōu)點，已在多個體內(nèi)藥效模型與大動物毒理評價實驗中，展現(xiàn)出相比于現(xiàn)有ADC技術(shù)更寬的藥物治療窗。具體優(yōu)勢包括：

• 它具有極高的全身循環(huán)穩(wěn)定性，可減少有效載荷在非靶組織中的脫落以及有效載荷在無靶組織中脫落所引起的“偏離靶”毒性。

• 它具有優(yōu)異的溶解性和優(yōu)異的化學穩(wěn)定性，不存在傳統(tǒng)ADC中馬來酰亞胺連接方式引起的可逆Michael加成反應，可以獲得高均勻度的ADC（DAR=8.0），并實現(xiàn)定點定量耦合。

• 耦合效率高(≥90%）。

目前，公司已有多款基于該平臺的ADC產(chǎn)品進入臨床試驗階段。

參考資料

1、各公司官網(wǎng)

2、UmabsDB

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