作者：seacat

B7-H3是近年熱門的新興靶點(diǎn)，有多種類型藥物投入臨床。目前實(shí)體瘤領(lǐng)域進(jìn)展最快的是B7-H3 ADC，最近ESMO ASIA大會報(bào)道了映恩生物的B7-H3 ADC DB-1311/BNT324的1/2a期臨床數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示DB-1311/BNT324對難治的小細(xì)胞肺癌有突出的療效和可管理的安全性。

B7-H3免疫雙刃劍？

B7-H3是一種I型跨膜蛋白，屬于B7免疫共刺激和共抑制家族成員，即B7-H3可提供刺激信號來增強(qiáng)和維持T細(xì)胞免疫應(yīng)答，也可產(chǎn)生抑制信號來限制和減弱T細(xì)胞免疫反應(yīng)，對抗腫瘤免疫既有刺激作用也有抑制作用，不過臨床上B7-H3更多表現(xiàn)出免疫抑制作用。

B7-H3在多種實(shí)體瘤中過度表達(dá)，并與疾病進(jìn)展和預(yù)后極差有關(guān)。在肺癌中，B7-H3表達(dá)也增加，其過表達(dá)與較短的總生存期有關(guān)。另一項(xiàng)研究表明，在小細(xì)胞肺癌中，免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄分子4(immunoglobulin-like transcript 4，ILT4)通過PI3K/AKT/mTOR信號通路促進(jìn)B7-H3的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的數(shù)量削減，最終致使患者總生存期降低。

由于B7-H3在腫瘤中廣泛表達(dá)，因此也成為非常熱門的新藥靶點(diǎn)，方向涉及單雙抗、ADC、CAR－T細(xì)胞療法、免疫放射療法等。其中B7-H3抗體偶聯(lián)藥物（ADC）是一類將B7-H3特異性抗體與細(xì)胞毒素連接起來的新型抗癌藥物，能夠?qū)⒓?xì)胞毒素精準(zhǔn)輸送至腫瘤細(xì)胞，提高療效并減少對正常細(xì)胞的損害。

圖片來源：攝圖網(wǎng)

映恩B7-H3 ADC進(jìn)展快

DB-1311/BNT324是由映恩生物（Duality Biologics）與BioNTech共同開發(fā)的B7-H3靶向ADC，它基于映恩生物獨(dú)創(chuàng)的DITAC技術(shù)平臺，代表了新一代ADC產(chǎn)品，其細(xì)胞毒素載荷為一種拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。DB-1311/BNT324在多種癌癥類型的腫瘤模型中顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性，并在臨床前安全評估中展現(xiàn)出良好的耐受性和良好的藥代動力學(xué)特征。

2024年6月，美國FDA授予DB-1311/BNT324快速通道資格，用于治療晚期/不可切除或轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌。同年7月，F(xiàn)DA授予DB-1311/BNT324孤兒藥資格，用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌。

映恩B7-H3 ADC臨床數(shù)據(jù)亮相

在ESMO Asia 2024上披露了DB-1311/BNT324全球1/2a期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示DB-1311/BNT324在既往接受過多線治療的局部晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中顯示出可管理的安全性和令人鼓舞的抗腫瘤活性。

研究結(jié)果具體如下：

在至少有一次基線后腫瘤評估的患者中（n=238），總體未確認(rèn)客觀緩解率（uORR）為32.4%，疾病控制率（DCR）為82.4%。

小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者中（n=73），uORR為56.2%，DCR為89.0%。絕大部分SCLC患者接受了6 mg/kg和9 mg/kg DB-1311/BNT324治療，兩組之間uORR無明顯差異，分別為54.5%和58.8%。值得注意的是，在9 mg/kg劑量水平下，既往接受過免疫治療、但未接受過拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑治療的SCLC患者中，uORR為70.4%。

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，大部分為非鱗癌（n=41），uORR為22.0%；鱗癌患者（n=25），uORR為16.0%。

去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中（n=32），DB-1311/BNT324表現(xiàn)出早期抗腫瘤活性，uORR為28.0%，DCR為92.0%，影像學(xué)無進(jìn)展生存期（rPFS）數(shù)據(jù)尚未成熟，中位rPFS為7.2個(gè)月，6個(gè)月rPFS率為94.7%。

其他瘤種中，如宮頸癌（n=4）、肝細(xì)胞癌（n=12）、頭頸部鱗癌（n=3）和黑色素瘤（n=11），DB-1311/BNT324同樣表現(xiàn)出一定的抗腫瘤活性，uORR分別為75.0%、25.0%、100.0%和36.4%。

DB-1311/BNT324在所有接受治療的腫瘤患者中（n=277）表現(xiàn)出可管理的安全性。最常見的TRAE為惡心、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、貧血、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、食欲降低和血小板計(jì)數(shù)降低。

B7-H3 ADC聯(lián)合治療潛力

計(jì)劃在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中評估DB-1311/BNT324與BNT327/PM8002（PD-L1/VEGF-A雙特異性抗體）的聯(lián)合使用。此外，一項(xiàng)評估DB-1311/BNT324與BNT327/PM8002聯(lián)合治療SCLC或NSCLC患者的I/II期臨床試驗(yàn)計(jì)劃將于2025年啟動。

綜上所述，DB-1311/BNT324作為一種新型B7-H3 ADC，展現(xiàn)了在晚期實(shí)體瘤患者中的治療潛力，特別是難治的SCLC患者中的療效突出和安全性可管理。隨著臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步開展，DB-1311/BNT324有望為更多癌癥患者提供新的治療選擇。

圖片來源：攝圖網(wǎng)

參考文獻(xiàn)

1、李苗1, 封祖希2, 李莉娟2,*, 張連生2,* B7-H3在惡性腫瘤中的作用

https://doi.org/10.13488/j.smhx.20240434

2、Duality Biologics and BioNTech Presented Positive Interim Data for Investigational B7-H3 Antibody-Drug Conjugate BNT324/DB-1311 in Advanced Solid Tumors at the ESMO Asia Congress 2024.

https://www.biospace.com/press-releases/duality-biologics-and-biontech-presented-positive-interim-data-for-investigational-b7-h3-antibody-drug-conjugate-bnt324-db-1311-in-advanced-solid-tumors-at-the-esmo-asia-congress-2024