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近日，吉利德與LEO Pharma（“利奧制藥”）宣布達成戰略合作伙伴關系，共同開發和商業化一款臨床前小分子STAT6（信號轉導和轉錄激活因子 6）抑制劑，用于治療各種炎癥疾病。吉利德擁有在全球范圍內開發、生產和商業化口服 STAT6 抑制劑的權利；LEO Pharma將領導STAT6抑制劑潛在局部外用制劑的開發。

根據協議條款，LEO Pharma 有望獲得高達 17 億美元的總付款，包括 2.5 億美元的預付款，以及高個位數到中十位數不等的分級特許權使用費。吉利德可能會獲得STAT6局部外用制劑產品銷售高個位數到中十位數不等的分級特許權使用費。

上個月底，強生宣布Kaken Pharmaceutical簽訂了一項獨家許可協議，獲得在全球開發、制造和商業化用于自身免疫性和過敏性疾病藥物KP-723的權利。

關于STAT6抑制劑

STAT 家族目前共發現7 種蛋白，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4 及STAT5a、STAT5b、STAT6，所有基因定位于不同的染色體上，但共享1個保守序列結構。STAT6作為JAK/STAT 信號通路上的關鍵分子，在維持通路運行和基因表達方面發揮重要的功能，其中，STAT6 的活化主要由IL-4 和IL-13誘導，在保守的酪氨酸（Y）-641 中被JAK 激酶磷酸化后刺激靶基因轉錄。

STAT6 參與的信號通路與多種疾病有關，在一些淋巴瘤，如經典霍奇金淋巴瘤（cHL），STAT6 亦可由IL13-IL13受體自分泌反饋環激活；另有研究指出，在主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)中發現細胞抑制因子信號轉導1（SOCS1）基因突變，SOCS1 通過控制JAK2的活性和降解而影響STAT6 的激活。除此以外，作為一種關鍵的節點轉錄因子，STAT6選擇性介導IL-4和IL-13的下游信號，為2型炎癥性疾病（如特應性皮炎、哮喘和 COPD 等）開發提供了可能。

據不完全統計，目前在研的STAT6藥物約十余種。其中，進展最為靠前的為Kymera開發的強效、選擇性、口服給藥的STAT6 PROTAC產品KT-621，目前已進入臨床，預計將于2025年讀出I期數據。

除強生、吉利德達成的合作外，2023年7月，賽諾菲曾與Recludix Pharma公司達成戰略合作，共同開發一款口服小分子STAT6抑制劑并將其商業化，用于治療免疫和炎癥疾病患者；根據協議條款，Recludix獲得1.25億美元的近期付款，以及超過12億美元的潛在開發、監管和銷售里程碑和未來產品售高達兩位數的特許權使用費。

早在2020年1月，賽諾菲還與Nurix Therapeutics達成了一項多年合作協議，Nurix將使用其專有的藥物發現平臺DELigase （該平臺整合了其DNA編碼庫[DEL]和E3連接酶組合），旨在創造誘導特定藥物靶點降解的3款小分子；簽署協議時，賽諾菲預付了5500萬美元，一年后又支付了2200萬美元以擴大合作范圍。根據協議，Nurix仍有資格獲得總額高達25億美元的潛在未來里程碑以及未來產品的特許權使用費。2024年4月，Nurix和賽諾菲已同意延長STAT6項目的研究期限，目標是在延長期限的第一年提名一個候選開發項目。

關于炎癥性疾病的靶點開發

免疫介導的炎癥性疾病(IMID)是一組常見的、臨床多樣化的疾病，包括類風濕性關節炎(RA)、脊柱關節炎(SpA)、結締組織疾病、皮膚炎癥性疾病（包括銀屑病和特應性皮炎）、炎癥性腸病(IBD)、哮喘和自身免疫性神經系統疾病如多發性硬化癥。

1948年首次使用可的松治療RA是IMID治療史上最重要的進展之一。在20世紀下半葉，迅速發展的制藥工業使幾種常規免疫抑制劑得以實現化學合成，如環磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環孢菌素、他克莫司和霉酚酸酯。隨后的研究證實了幾種免疫靶點的臨床相關性，如IL-1、IL-6、IL-17、IL-23、B淋巴細胞刺激因子（BLyS）和IFN-α受體、細胞表面標記物如CD20和CD52、共刺激分子如細CTLA-4和PD-1，以及信號通路分子如Janus激酶（JAK）和酪氨酸激酶2（Tyk2），一系列不同的靶向治療和免疫治療獲得了監管部門的批準。

近年來，除上述靶點外，還有多款靶點在炎癥性疾病領域的研發十分火熱；除STAT6外，還包括：

• TSLP：是一種與IL-7互為遠距離旁系同源的，歸屬于短鏈四α螺旋束Ⅰ型IL-2家族的多效細胞因子。該靶點，最初與多種過敏性疾病，如特應性皮炎、支氣管哮喘、嗜酸性粒細胞食管炎有關。Nature Reviews等文獻數據顯示，TSLP還與慢性炎癥性疾病（如慢性阻塞性肺病和乳糜瀉）和自身免疫性疾病（如牛皮癬、類風濕性關節炎）有關。

• MASP-2：MASP-2是補體系統凝集素途徑的效應酶，能夠裂解C2和C4，能夠激活補體系統，介導炎癥性疾病的進程，抑制MASP-2可以緩解多種炎癥性疾病或罕見病的進程，其中包括IgA腎病。

• IL-4Rα：IL-4Rα作為2型炎癥通路中I型受體和II型受體的關鍵組成部分，阻斷IL-4Rα可同時阻斷兩個2型免疫反應的強效調節因子——IL-4和IL-13，通過I型受體和II型受體發揮作用，阻斷Th2炎癥的中樞通路，實現“雙靶點”的作用機制。

關于利奧制藥

LEO Pharma 是一家全球性公司，致力于通過創新提高護理標準，造福皮膚病患者。公司總部位于丹麥，于2009年決定深耕中國，成立了上海勵奧醫藥咨詢有限公司；落地中國15年間，公司推出了眾多創新產品，專注于銀屑病、特應性皮炎和皮膚感染3個疾病領域。

關于吉利德在炎癥疾病的布局

吉利德是一家以抗病毒藥物聞名于世的跨國藥企，在很長一段時間里，憑借用于治療丙肝、乙肝、艾滋病的重磅藥物奪得抗病毒霸主之位。

近年來，公司在炎癥疾病領域的布局十分踴躍；早前，吉利德通過布局JAK抑制劑，特別是和Galapagos聯合開發的非戈替尼（Filgotinib）最受關注，目前已獲批潰瘍性結腸炎、類風濕性關節炎的治療。

2023年5月，吉利德宣布收購私營生物技術公司XinThera的所有流通股，得到了腫瘤學PARP1小分子抑制劑和炎癥/免疫學MK2小分子抑制劑的早期管線資產。5月15日，吉利德又將此前與Arcus達成的腫瘤學研究合作擴大至炎癥領域。

未來，吉利德能否在抗炎領域打造業績的第二增長曲線，敬請期待。

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