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不同部位Ⅰ型神經纖維瘤相關PN患者的治療經驗分享！

1型神經纖維瘤病 ( NF1) 是由NF1基因突變引起的常染色體顯性遺傳性腫瘤性疾病，患者多幼年起病，臨床表現多樣，以咖啡牛奶斑和多發性神經纖維瘤為特征[1]。由于生長迅速、惡變風險高，叢狀神經纖維瘤（PN）在NF1患者的治療中受到眾多關注。

針對NF1相關PN，既往手術治療是主要治療方法，隨著研究進展，近年來MEK抑制劑、mTOR抑制劑等治療藥物不斷進入臨床試驗，其中MEK1/2抑制劑司美替尼是第一種獲批用于治療NF1的藥物，在國內外越來越多有癥狀、無法手術的NF1-PN患者開始接受該藥物治療，此外曲美替尼、比美替尼、 mirdametinib等MEK抑制劑也正在研發中。不同的治療方式下NF1-PN患者結局如何呢？本期將盤點3例NF1-PN患者的診治經歷，一探究竟。

PN壓迫泌尿系統，患兒應用司美替尼后病灶及癥狀顯著改善

■臨床表現及既往診療經歷

國內中國醫科大學附屬第一醫院新近報道了一例PN壓迫泌尿系統的NF1患兒[2]。這名3歲的男性患兒確診NF1兩年，因腹膜后腫物壓迫，導致腎盂積水、輸尿管擴張、神經源性膀胱等泌尿系統并發癥，患兒排尿功能受到嚴重影響，同時還存在腹腔內積液、腸腔糞便積聚等，既往曾行腰骶管內占位清除術、輸尿管支架置入術（左側成功、右側失敗）、雙腎盂穿刺造瘺術等多次手術治療。

圖1 患兒2021年9月腰骶椎MRI

（箭頭示腰骶椎前方及兩側， 盆腔及膀胱周圍多發團塊狀占位性病變）

■診療經過

該患兒就診后，放射科、泌尿外科、胃腸腫瘤外科、神經外科、兒科、皮膚科等科室進行了多學科病例討論與協作。在診斷方面，放射科首先從影像學表現明確了患者的診斷，給出定期復查的建議。在對癥治療方面，泌尿外科通過B超引導下雙腎盂穿刺造瘺術等改善多種泌尿系統并發癥，同時為保護腎功能，持續留置雙側腎造瘺管；神經外科行腰骶管內占位切除術治療患兒L5-S3椎旁椎管內占位伴椎管擴張。胃腸腫瘤外科和皮膚科則為患兒提供了詳細的隨訪監測方案。經多學科討論后，臨床醫生一致認為由于患兒的病變廣泛，目前外科手段無法從根本解決患兒問題，僅能對癥及姑息治療，建議患兒使用司美替尼靶向治療。

為求進一步治療，患兒使用司美替尼每日早上20mg、晚上10mg口服靶向治療，治療10個月后，患兒腹部膨隆明顯緩解，腹部變軟，右足及右小腿的結節消退。全腹核磁共振成像（MRI）提示局部病灶較基線有所縮小，邊界變清。目前患兒一般狀態較用藥前好轉，已能自主排尿，跛行略緩解；治療期間出現甲溝炎、蕁麻疹、腹瀉、肌酸激酶同工酶升高等不良反應，但均可耐受。

■病例討論

NF1可累及多系統，因此目前NF1的治療提倡多學科聯合診療，根據患者出現的主要癥狀確定診療科室，本病例的診療成功體現了多學科協作在NF1診療中的重要性。目前針對神經纖維瘤主要采取手術治療及藥物治療，但本例患兒經影像學檢查后發現多處占位性病變，外科手段無法從根本上解決問題，并且術后4個月復查時發現椎旁椎管及腹腔內多發病變，提示病變進展迅速、手術療效有限。司美替尼靶向治療有效改善了患者癥狀，且安全性良好，可作為此類病變廣泛、瘤體位置特殊、手術療效不佳的NF1相關PN患兒的治療優選。

眼眶處PN嚴重影響視力功能，如何挽救？

美國最近報道了一例左眼眶彌漫浸潤性PN病例的診治經過[3]。眼眶PN可引起嚴重的并發癥，包括疼痛、毀容、弱視、視力喪失和因壓迫生命結構而危及生命的并發癥；因其浸潤性和高復發率，手術切除這些病變的效果往往有限。

■臨床表現

該名診斷為NF1的4歲男性患兒在11個月大時首次出現新發性左上瞼下垂，隨后出現難治性左眼屈光參差性弱視，以及顯著的左眼球突出和低眼壓，何特（Hertel）眼球突出計測量顯示相對突出4mm，最佳矯正視力為20/50；MRI顯示左眼眶軟組織增多，累及淚腺的內、外軟組織有異常信號增強，與PN一致。眼球的突出影響了患兒進行弱視治療的眼鏡佩戴，導致弱視逐漸惡化。

■治療經過

由于眼眶處的PN不適合手術切除，在診斷3年后患兒開始進行司美替尼藥物治療，劑量為20mg每日兩次，開始治療后不久，患兒的外觀、腫瘤負擔的臨床和影像學表現顯著改善，重復MRI顯示腫塊大小的間隔減小。治療2年后，患兒的弱視眼最佳矯正視力提高到20/20，何特眼球突出計測量顯示受影響眼睛的相對突出改善到2mm，讓患兒得以繼續佩戴眼鏡，目前情況良好。

圖2 A為患兒治療前左眼球突出的表現，BCD分別為司美替尼治療2個月、7個月、1年后的改善表現

治療幾個月中出現的不良反應僅有4級彌漫性痤瘡樣皮疹，根據美國食品藥品監督管理局的給藥指南，患兒司美替尼的劑量減少到每天30mg（早上20mg+晚上10mg），皮疹癥狀在減少用藥劑量后消退。

■病例討論

本例患者在使用司美替尼治療后，外觀得到改善，并且視力和何特眼球突出計測量值得到改善的首次報告，提示司美替尼在改善眼眶PN視力功能方面存在治療潛力，且耐受性良好。

手術聯合栓塞術，減少PN圍手術期出血風險

針對PN進行手術治療時，由于瘤體起源于神經，同時血供豐富，術中及術后出血風險增高。近期巴西報道了一例應用手術聯合栓塞治療改善PN成人患者癥狀及預后的病例[4]。

■臨床表現

該例34 歲女性患者右側腰臀部出現巨大PN（39.5×20×15.7 cm），影響外觀和活動能力。進行高頻超聲掃描 （24 MHz） 和多普勒血流測定法對腫塊進行掃描后，發現高回聲實性腫塊，邊界不規則，伴有多個低回聲結節，并滲透到大口徑血管蒂，提示腫塊血管化明顯，進而完善腹部和骨盆處血管斷層掃描觀察動脈供應，觀察到腫塊及周圍部位，包括肋間、腰椎、髂骨和臀部具有多處血管形成。

■治療經過

考慮患者手術治療出血風險較大，計劃采用兩階段法：首先于右側上腹下動脈、腰動脈和臀上動脈進行聚乙烯醇顆粒栓塞，栓塞后24小時切除瘤體。術中失血量適中，但術后第二天血紅蛋白從14.2 g/dL下降到8 g/dL，需要輸注2個濃縮紅細胞單位。手術后兩年，患者無癥狀，未出現復發，自尊心和生活質量獲得明顯改善。

圖3 患兒治療前（A）與手術治療2年后（B、C）的表現

■病例討論

本例患者瘤體的明顯血管化、深層浸潤、特有的毛細血管脆性可能造成致命的術中出血，這增加了PN手術切除的難度。從本例患者的診治經過提示，術前栓塞有助于具有大量異常血管的PN的手術治療，使用新技術結合多學科方法進行充分的術前規劃，對于PN患者的功能修復和改善外觀非常重要。

小 結

NF1-PN可累及多系統、多部位，有些部位的特殊性（如頭頸部）以及病變分布廣泛常常導致病變難以完全切除，此時可應用靶向治療藥物抑制瘤體生長、縮小腫瘤體積，從而降低PN帶來的并發癥風險。手術治療也是目前常用的NF1-PN治療手段，可聯合多學科，借助血管造影和營養動脈栓塞等新技術優化NF1-PN手術方案，為患者帶來更好的預后。

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參考文獻：

[1] 朱以誠. Ⅰ型神經纖維瘤病多學科診治指南(2023版)[J]. 罕見病研究, 2023,2(02):210-230.

[2] 許家寧，郭雅欣，王珊珊，等. 叢狀神經纖維瘤壓迫泌尿系的Ⅰ型神經纖維瘤病患兒[J]. 罕見病研究,2023,2(2):186-190.

[3] Dai YL, Choi CS, Wiltsie L, Callahan AB. Selumetinib in the Treatment of Orbital Plexiform Neurofibroma: A Case Report. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2023 May-Jun 01;39(3):e75-e78.

[3]Veres K, Bene J, Hadzsiev K, Garami M, Pálla S, Happle R, Medvecz M, Szalai ZZ. Superimposed Mosaicism in the Form of Extremely Extended Segmental Plexiform Neurofibroma Caused by a Novel Pathogenic Variant in the NF1 Gene. Int J Mol Sci. 2023 Jul 29;24(15):12154.

[4] Tovo F R, Carnevale F C, Curi T Z, et al. Surgery combined with embolization in the treatment of plexiform neurofibroma: Case report and literature review[J]. JAAD Case Rep, 2020,6(5):462-464.

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審批編碼：CN-151671 過期日期：2026年1月7日

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