免疫療法已然成為人類對抗癌癥新的希望，而CAR-T療法則是近年來最有前景的腫瘤免疫療法之一。這項技術在治療各種惡性腫瘤方面取得了巨大進展，已成功應用于多種血液惡性腫瘤的治療。

然而值得一提的是，目前全球大多數臨床試驗集中在血液腫瘤（非實體瘤）領域，在廣闊的實體瘤領域依然困難重重，而實體瘤才是抗癌的“主戰場”。如2021年最新的全球癌癥數據指出，約90%的癌癥發病率都是由實體瘤引起，但關于實體瘤的細胞治療臨床試驗卻很少（實體瘤占40%，且大部分處于早期階段）。由此可見，實體瘤仍然是細胞免疫治療的難點。

2024年，細胞免疫療法在實體瘤治療方面迎來新契機！本年度全球已成功上市兩款針對實體瘤的細胞療法，包括全球首款腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法Amtagvi以及一款T細胞受體（TCR-T）療法Tecelra，這無疑是細胞免疫治療在實體瘤領域的重大突破。

1腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法

TILs是一種對實體腫瘤有著天然歸巢優勢的細胞免疫療法，即從患者的腫瘤中分離出淋巴細胞，將分離的細胞在體外激活擴增或加以改造，然后再回輸到患者體內。通俗點講，這款療法相當于直接從戰場上拉回有戰斗經驗的老兵，經過一輪“政治審查”和業務能力“大比拼”，把內奸、叛徒盡量剔除出去，留下戰斗力最強的，提供補給，再重新送回戰場繼續戰斗。

與其他免疫療法（例如，CAR-T、PD-1/PD-L1抗體）相比，TIL具有多靶點、腫瘤趨向和浸潤能力強、副作用小等優勢；是實體瘤治療的理想選擇，前景廣闊。最早用于惡性黑色素瘤，近年來在宮頸癌、肺癌等多種實體瘤中都體現出了不俗的數據。

2024年2月16日，Iovance Biotherapeutics公司宣布Lifileucel（LN-144）獲得美國食品和藥物管理局(FDA) 加速批準上市（PDUFA日期為2月24日），用于治療PD-1抗體治療后進展的晚期黑色素瘤，商品名為Amtagvi。根據新聞稿可知，這也是全球首款獲批上市的TIL療法，更是首款獲批的治療實體瘤的T細胞療法，具有里程碑的意義！

Lovance作為目前TILs細胞治療領域領頭羊，早些時候已向FDA啟動遞交創新型療法LN-144(Lifileucel）滾動上市申請，用于治療PD-1/PD-L1治療后進展的晚期黑色素瘤。

目前無癌家園有TILs免疫細胞臨床試驗正在招募中，急招黑色素瘤患者，除此之外，也招募非小細胞肺癌、宮頸癌、子宮內膜癌、乳腺癌，卵巢癌等實體瘤。

腫瘤部分緩解持續76個月，TIL療法聯合PD-1挑戰轉移性黑色素瘤

近期備受矚目的2024年第115屆美國癌癥研究協會（AACR）年會剛落幕不久。作為全球歷史悠久的腫瘤研究學術會議之一，AACR年會一直引領著腫瘤研究的前沿。其中就不伐抗癌領域的焦點——細胞治療，大會上也更新了大家備受關注的TIL療法。

一項針對帕博利珠單抗聯合淋巴細胞清除、使用腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的過繼細胞移植（ACT）和高/低劑量IL-2治療轉移性黑色素瘤患者的II期臨床研究中，共納入14例患有皮膚、葡萄膜、黏膜或未知的原發性黑色素瘤的患者分別為8例、2例、2例、2例。所有患者既往接受過至少3種療法，其中包括抗PD-1治療（n=13）。

在腫瘤標本采集盒TIL擴增后，用環磷酰胺和氟達拉濱對患者進行淋巴清除，然后輸注離體擴增的 TIL 聯合 IL-2（第1組：720,000 IU/kg IV，每8小時至15劑；第2組：200萬IU SC，持續14天）。在TIL輸注后21天開始，給予患者靜脈注射200mg帕博利珠單抗，隨后每3周給藥一次，持續2年，觀察其臨床療效。

結果顯示，在第1組中，1例患者在10個月內部分緩解(PR)，2名患者病情穩定(SD)，3名患者病情進展(PD)，1名患者無法評估(NE)。在第2組中，1名患者PR持續超過76個月，1名患者SD，5名患者PD。由于每組的ORR<40%，治療14名患者后停止入組。兩組患者的無進展生存期和總生存期無顯著差異。

綜上所述，該治療策略在低劑量和高劑量IL-2之間無顯著差異，提示低劑量IL-2作為替代方案的潛力。

完全緩解率33%，客觀響應率50%！新型TIL療法OBX-115小試牛刀！

在2024年AACR大會上，來自美國安德森癌癥治療中心的研究人員公布了新型TIL療法——OBX-115的1期臨床試驗結果。截止到報告時間，共納入6例晚期轉移性黑色素瘤患者，將其分為兩組，一組接受30億細胞回輸配合125mg乙酰唑胺，另一組接受100億細胞回輸配合125mg乙酰唑胺。所有患者均采用過多線治療且出現免疫耐受，平均治療線數2.5，經過11-51周（中位數20周）的治療后隨訪，2名患者完全緩解（CR），1名患者部分緩解（PR），2名患者情況穩定（SD）。所有患者均仍在世，6個月無進展生存期達到了67%！

值得一提的是，OBX-115是首款無需配合白介素2使用的TIL療法，因而也避免了使用白介素2所產生的毒性。

疾病控制率71.4%，全球首款無需清淋TIL療法治療復發難治性癌癥大顯身手！

GC101TIL是君賽生物自主開發的“自體天然腫瘤浸潤淋巴細胞注射液，2022年4月24日正式獲得國家藥品監督管理局（NMPA）的臨床試驗默示許可。

創新型GC101TIL療法與Iovance公司獲批上市的AMTAGVI?（Lifileucel）不同，所有患者僅需入住普通病房即可接受治療，TIL細胞回輸前無需接受高強度清淋預處理，TIL細胞回輸后無需輸注任何劑量的IL-2，簡化后的臨床方案仍可保證TIL細胞在患者體內有效增殖，極大避免AMTAGVI?黑框警告相關不良反應（如：治療相關死亡事件、持續性嚴重細胞減少癥、嚴重感染、心肺功能和腎功能損傷等）發生風險，大幅提高TIL療法安全性、便捷性及可及性。

目前，據君賽生物最新透露的消息，君賽生物自體天然TIL細胞注射液GC101的臨床Ⅰ期試驗正在國內8家權威三甲醫院開展，并取得了顯著的療效。

GC101針對惡性黑色素瘤、宮頸癌、肺癌等多種類型晚期實體腫瘤的客觀緩解率超35%，已有4例患者腫瘤完全緩解（CR），其中無瘤生存最久時間已近3年，未發生與治療相關的嚴重不良反應，大幅提高TIL療法的安全性、適用性與可及性。

不只在多種類型的晚期實體瘤方面有明顯療效，2024年5月20日，君賽生物與上海第十人民醫院婦產科程忠平主任團隊在《BMC Medicine》雜志上發表了“關于無需IL-2的TIL療法聯合PD-1在治療晚期婦科癌癥方面顯示出明顯療效”的創新研究成果。這也是全球第一項未聯用IL-2，并取得良好療效的TIL療法臨床報道，具有重大的突破意義。

該研究共招募了16例患有晚期婦科癌癥的患者并接受了TIL輸注。大多數患者在病灶切除后7天或更短時間內出院并進行TIL培養。研究者們成功地從所有入選患者中擴增了TIL，表明從復發性婦科癌癥患者中擴增TIL的方案是可行的。遺憾的是，有2例患者因2019年的COVID-19大流行而失訪。

在 14 例可評估患者中，6 例被診斷為卵巢癌，5 例被診斷為宮頸癌，2 例被診斷為子宮內膜癌，1 例被診斷為腹膜癌。患者中位年齡為 51.5 歲（范圍 33-65 歲）。患者平均有 3.4 個病灶，其中大多數為巨大病灶，靶病灶直徑平均總和為 43.6 毫米。患者的中位 ECOG 體能狀態評分為 2分（范圍 1-3）。患者平均接受了 3.4 線全身治療，6 例（42.9%）患者在 TIL 治療前接受過抗 PD-1 或 CTLA4 抗體治療。對于所有 14 例可評估患者，TIL 均成功擴增并輸注，中位劑量為 209 億淋巴細胞（范圍 12.5-50.5），中位CD3 + T 淋巴細胞為 71％ CD8 +（范圍 5%-97％）。

經TIL細胞回輸治療后，在 14 名可評估患者中，研究者評估的客觀緩解率（ ORR）為 35.7% (5/14)，疾病控制率（DCR）為 71.4% (10/14)，其中3 例 (21.4%) 患者完全緩解 (CR)，2 例 (14.3%) 患者部分緩解 (PR)，5 例(35.7%) 患者病情穩定 (SD)。三次完全緩解分別持續了19.5、15.4 和 5.2 個月，如圖所示。

患者01患有復發性宮頸癌并伴有膀胱轉移，在 TIL 治療后獲得了超過 1.5 年的持續完全緩解。輸注后，循環T細胞克隆型顯著增加，與淋巴細胞一致。外源性T細胞克隆型和內源性T細胞克隆型增加，表明在腫瘤殺傷中起著主導作用。

同樣，患者07患有復發性子宮內膜癌并伴有直腸轉移，在接受 TIL 治療后，她的完全緩解已持續1.5年。總共有 358 種 T 細胞克隆型增加了 10 倍以上，其中包括 240 種外源性 T 細胞克隆型和 118 種內源性 T 細胞克隆型。

患者04已確認有部分緩解，外源性T細胞克隆型有2052種，內源性T細胞克隆型有123種，增加了10倍。這些結果提示，輸注的TIL中的一些T細胞克隆在體內大量增殖，并可能激活內源性腫瘤反應性T細胞來協同殺傷腫瘤。

此次研究證明，培養體系優化后的TIL細胞可以打破IL-2的依賴性，可以避免清淋級預處理的使用，并實現良好的臨床療效。讓我們共同期待日后GC101將會給大家帶來更多的驚喜！

2TCR-T療法

美國食品藥品管理局加速批準了 Adaptimmune 公司的 Tecelra (afamitrisgene autoleucel)，使其成為首個獲準用于實體瘤治療的工程化 T 細胞療法。今年 7 月，該療法獲準用于治療滑膜肉瘤。

Adaptimmune 的獲批為 TCR-T 細胞開辟了一系列治療選擇，而這是 CAR-T 細胞無法比擬的。自 2017 年 CAR-T 細胞首次獲批以來，該領域已見證了血癌患者反應異常，但實體瘤患者反應不佳。Tecelra 在治療肉瘤方面的療效有望將 TCR-T 細胞的治療范圍擴展到其他實體癌。

西雅圖弗雷德哈欽森癌癥研究中心的癌癥免疫學家 Philip Greenberg表示：“Adaptimmune的獲批實際上為 TCR 工程細胞創造了一個平臺。我們正處于 TCR-T 細胞應用的巔峰時期。”

TCR-T技術主要機制是向普通T細胞中引入新的基因，使得改造過的T細胞能夠表達有效識別腫瘤細胞的TCR（T cell receptor，T細胞抗原受體），從而引導T細胞殺死腫瘤細胞。

作為近年來的研究熱點，TCR-T療法目前在國內外正處于如火如荼的臨床驗證階段，尤其是在實體瘤方面取得的成績可謂是大放異彩。接下來，無癌家園小編就給各位癌友們詳細報道下相關臨床研究。

無癌生存超9年，TCR-T療法讓5例晚期癌癥患者病灶完全消失！

在2024年美國癌癥研究協會（AACR）年會上，國外的研究學者們報道了關于使用源自HLA-A2肝母細胞瘤患者的 TCR 基因進行 T 細胞受體工程化 T 細胞療法，使該患者通過施用磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（Glypican-3，GPC3）肽疫苗達到完全治愈的臨床研究結果。

GPC3磷脂酰肌醇聚糖3（glypican 3，GPC3）是一種膜表面硫酸肝素乙酰蛋白多糖，在正常細胞中表達較少，在許多肝細胞癌、肝母細胞瘤、卵巢透明細胞癌和鱗狀細胞肺癌中高表達，GPC3起到調控細胞外基質生長和細胞分化的作用，使其稱為癌癥免疫治療的極佳靶點。

GPC3在肝細胞癌中的表達率達74.8%，而在正常肝組織內幾乎無表達，成為肝癌 CAR-T 治療新的理想靶點。這表明在肝細胞癌中GPC3的表達越高，預后越差。

研究學者們鑒定了每種 HLA-A24 和 -A2 限制的 GPC3 衍生肽，并進行了使用這些肽的各種臨床試驗。

他們從用 GPC3 衍生肽治療的一名女性 HLA-A*02:01 陽性難治性肝母細胞瘤患者的 PBMC 中建立了多種具有高親和力的肽特異性 CTL 克隆。通過與擁有siTCR技術、在開發包括NY-ESO-1 TCR-T在內的TCR-T細胞療法方面擁有豐富經驗的Takara Bio Inc.合作研究，通過創建病毒載體、制備表達TCR的T細胞并在各種體外/體內實驗中對其進行評估，確定了最有效的兩種TCR。這些TCR基因工程T細胞可以殺死呈GPC3的癌細胞。

研究結果令人驚艷！所有5例復發和緩解反復的難治性肝母細胞瘤患者僅通過使用這些肽疫苗即可存活 9年以上，且從未有復發。因此這種TCR-T療法已被證明是一種有前途的治療方法，適用于HLA-A2陽性并表達GPC3的癌癥患者。

驚艷！全球首項針對乙肝病毒抗原的TCR-T療法閃耀國際

乙肝病毒（HBV）-T細胞受體（TCR）T細胞免疫療法在HBV相關肝細胞癌（HBV-HCC）患者中的應用一直不溫不火，因為正常的HBV感染肝細胞和HBV-DNA整合的HCC細胞都會表達HBV抗原，這會增加腫瘤外嚴重肝臟炎癥事件的風險。為了提高這種免疫治療方法的安全性，研究人員開發信使RNA（mRNA）HBV-TCR重定向T細胞，由于mRNA的瞬時性質，這種細胞在功能上壽命很短，可以逐漸增加輸注的劑量。

基于來恩生物創始人研發的全球首個靶向HBV抗原的特異性T細胞受體（TCR）的T細胞療法，我國研究人員與其合作，啟動了全球第一項針對HBV抗原的特異性TCR-T細胞治療肝細胞癌的臨床試驗，并在2022年的美國肝病研究學會年會（AASLD）上以壁報的形式報道了其最新研究進展。

此項試驗是I期劑量遞增研究，中國北京解放軍總醫院第五醫學中心招募了8例原發性HBV-HCC患者，第一個治療周期輸注四次LioCyx-M，輸注劑量為1×104、1×105、1×106和5×106細胞/kg體重，1次/周。如果沒有藥物相關毒性，患者繼續接受每周5×106細胞/kg體重的給藥。治療結束后長期隨訪5年。

根據RECIST 1.1評估，1例患者在治療后達到部分緩解（PR），并且緩解期持續了27.7個月；另外有3例患者達到疾病穩定（SD），其中2例SD分別維持了3個月和9.4個月。

基于臨床反應將患者分為疾病進展組（PD或SD＜3個月，n-3）、疾病緩解組（n=5）。截至2022年1月18日，受試者總生存期（OS）中位數為33.1個月。疾病緩解組顯示出較大程度的可逆性局部肝臟炎癥，通過治療谷丙轉氨酶（ALT）水平的變化來測量，表明LioCyx-M的靶向效應，并伴有明顯的腫瘤縮小及抗病毒效應。疾病緩解組有4例患者出現相對于基線水平的HBsAg下降，而疾病進展組僅有1例患者有此反應。

與索拉非尼的歷史數據比較，來恩的LioCyx-M產品的中位生存期的臨床數據獲得顯著提升，翻了3倍！

目前無癌家園有多項TCR-T療法的臨床試驗正在進行招募，想要參加的患者可以撥打無癌家園醫學部了解詳細入排標準。

急招以下癌種：

1.乙型肝炎病毒相關肝細胞癌；

2.靶向KRAS突變的T細胞受體基因工程改造T細胞療法（結直腸癌、胰腺癌、肺腺癌等實體瘤）；

3.靶向HPV16陽性的既往治療失敗的復發或者轉移性宮頸癌！

未來可期！細胞免疫療法是攻克癌癥的終極武器！

根據最新統計資料顯示，相對于只接受手術、放療、化療的晚期肺癌、胃癌、肝癌等患者來說，輔助細胞免疫療法能夠讓患者延長生存期，顯著提高資料效果。究其原因，就在于細胞免疫療法的幾點優勢：

1.手術后或錯失手術時機的患者，都需要化療和放療，但化療或放療無法達到預期效果，唯有輔以細胞免疫療法才能達到良好的效果。

2.在化療、放療間歇期細胞免疫療法有協同抗腫瘤的作用，使患者對化療和放療的毒副作用更敏感，增強抗癌作用，提高腫瘤綜合治療效果。

3.細胞免疫療法是惡性黑色素瘤、腎癌等對化療、放療敏感的特殊類型惡性腫瘤的潛在替代療法。

4、結合細胞免疫療法能明顯提高腫瘤患者的免疫系統功能，有利于清除術后殘留的癌細胞和微轉移灶，明顯降低局部復發和遠處轉移的發生幾率。

5.通過體外擴增后，免疫細胞可直接殺傷腫瘤細胞或激發機體的腫瘤免疫反應，從而達到控制腫瘤復發轉移的目的，從而延長患者生存期，提高生活質量。

6.與傳統療法相比，細胞免疫療法更具有針對性，利用人體自身的免疫細胞來殺傷腫瘤，更安全，副作用更小。

本文為無癌家園原創