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利維坦按：

文中提及的氯胺酮在公眾中的名聲的確不太好，不過，自從美國食品與藥品管理局（FDA）2019年批準了氯胺酮的S型對映體艾氯胺酮用于難治性抑郁癥的治療后，公眾對于氯胺酮的印象終于得到了改變。氯胺酮快速且強效的抗抑郁作用，給患者帶來了新的希望，特別是對于那些有自殺企圖的抑郁病人，它為其他物理或心理治療的起效爭取到了寶貴的緩沖時間。

其實早在1956年，科學家們就已經發現了一種新的麻醉藥，即所謂的環己胺類藥物。這類藥物中的第一個就是所謂的苯環己哌啶（PCP）。1962年，一種新的化合物被發現 (Ci-581)，它擁有PCP的所有優點，但沒有嚴重的不良副作用，如重度興奮和嚴重精神病等。這種新的藥物最后被命名為氯胺酮。 在其初步研究中，接受氯胺酮的幾名受試者將其感覺描述為： 他們“沒有胳膊和腿”。 其他人感覺“他們像死去一樣”，并經歷了生動的幻覺。 這些描述使得研究人員創造了一個術語“分離麻醉”。

幾十年來，治療抑郁癥的最佳藥物療法（如SSRI，選擇性血清素再攝取抑制劑）都是基于抑郁癥患者大腦缺乏足夠的神經遞質血清素這一理念。然而，幾乎同樣長的時間里，人們已經清楚地認識到，這種過于簡單的理論是錯誤的。最近對抑郁癥真正原因的研究在其他神經遞質中找到了線索，并意識到大腦的適應性比科學家曾經想象的要強得多。

本期，耶魯大學醫學院的神經藥理學家約翰·克里斯塔爾（John Krystal）分享了正在徹底改變精神病藥物的心理健康研究的新發現。克里斯塔爾是耶魯大學精神病學系主任，也是耶魯醫學院的教授。他同時還是耶魯臨床研究中心的聯合主任，以及致力于開發用于治療心理健康障礙的致幻療法的Freedom Biosciences公司的聯合創始人。他是酒精中毒、創傷后應激障礙、精神分裂癥和抑郁癥神經生物學領域的權威專家，尤其以研究氯胺酮治療抑郁癥而聞名。

根據世界衛生組織的數據，全球有2.8億人患有抑郁癥。幾十年來，慢性抑郁癥患者被告知，他們的問題源于大腦中化學物質的失衡，特別是神經遞質血清素的缺乏。基于這一理論，許多人被開了抗抑郁藥物，即選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRIs），以糾正這種化學失衡。

這種理論已成為一種普遍說法。然而，從一開始就有研究者質疑血清素在抑郁癥中的作用，盡管SSRIs確實能給許多人帶來顯著的緩解[1]。

研究表明，在患有慢性抑郁癥的人的大腦中，富含神經纖維的“白質”區域連接較少。然而，造成這種差異的原因尚不清楚。? Ralph T. Hutchins/Science Source

那么，如果慢性抑郁癥的根源并非糟糕的大腦化學狀態，那它的根本原因是什么？如果SSRIs的理論基礎是錯誤的，為什么它們又似乎有效？而且，隨著我們逐漸接近抑郁癥的真正原因，是否可能找到更好的方法來治療其他疾病？

斯蒂芬·斯托加茨：我很想深入了解你正在進行的一些研究，我們也會談到這些內容，但作為開始，我想我們可以聊聊你提到的抑郁癥化學失衡假說的背景。這一理論的基本前提和相關爭議是什么？

約翰·克里斯塔爾：當然。我認為你在介紹中表達得非常好，那就是精神病學有一種從有效治療方法開始，反向推導機制的歷史。然后假設這種簡單的機制可以解釋我們對抑郁癥的所有理解。對于SSRIs這樣的抗抑郁藥，其歷史實際上可以追溯到1957年。

在那一年，一種叫三環抗抑郁藥物（Tricyclic）首次被發現可以有效治療抑郁癥狀。到了20世紀60年代，人們發現這些藥物通過阻斷兩種神經遞質的再攝取而發揮作用：一種是血清素，另一種是去甲腎上腺素。化學失衡的想法部分源于試圖尋找這些化學物質在大腦中的變化。

人們假設，如果某種藥物通過提高大腦中的血清素和去甲腎上腺素水平來治療抑郁癥，那么大腦和身體中這兩個系統一定存在某種異常，才使這些藥物有效。所以，他們開始尋找這些異常。而當你開始尋找某樣東西時，往往會發現一些零星的線索，一種類似藏寶圖的東西，暗示血清素和去甲腎上腺素在某種程度上與抑郁癥的生物學有關。

有很多跡象表明，血清素和去甲腎上腺素在某種程度上與抑郁癥的生物學相關，但不是人們在70年代所想象的那種簡單方式。

此外，這種理論的形成也源于醫生向患者解釋這些藥物為何有效的需求。因為當患者問“為什么我需要服用百憂解（Prozac）”時，我猜醫生們會說“我們真的不知道百憂解是如何起作用的”，“但它似乎有效”，“如果你服用它，那你——相信我，它可能會對你有幫助”會是非常尷尬的。

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但從某種意義上說，這恰恰是他們當時應該說的話。因為抑郁癥與低血清素有關的觀點被藥物的作用方式給否定了。這些藥物在服用后一小時內就能提高血清素水平，換句話說，它們阻斷了血清素的再攝取。但通常情況下，你的抑郁癥并不會因此立即好轉。即使你足夠幸運感到好轉，也通常需要數周的時間。而達到治療的峰值效果往往需要幾個月。

因此，從一開始人們就很清楚，這些藥物的療效不是僅僅因為血清素或去甲腎上腺素水平低，而是因為它們隨著時間的推移在大腦中產生了某些適應性變化，而這些變化才解釋了它們的治療效果。至于這些適應性變化具體是什么，我們仍在探索中。

所以，當人們問，如果抑郁癥不僅僅是血清素異常，為什么還要開SSRIs？我認為答案是，通過血清素和去甲腎上腺素，我們可以提高大腦的恢復能力，以抵抗壓力和抑郁對大腦的不利影響。

關于大腦化學的一大誤解是，大腦主要由去甲腎上腺素和血清素主導。實際上，去甲腎上腺素和血清素只占大腦突觸的很小一部分。而大腦的主要信息高速公路，即占90%以上突觸的神經細胞，使用另一種叫谷氨酸的化學物質來進行通信。

斯：嗯，那我先打斷一下。當您提到突觸與血清素或谷氨酸有關時，讓我確認一下我的理解。我知道神經細胞有一些從它們伸出來的纖維（軸突）。軸突末端是突觸，它連接到其他神經細胞，對吧？這是一個連接。我有點驚訝您提到突觸與某種特定的神經遞質相關聯。這是說，在一個突觸上，它要么釋放血清素，要么釋放谷氨酸？我們應該這樣理解嗎？一個突觸對應一種神經遞質類型？

克：好吧，故事比“一種神經遞質對應一個神經細胞”復雜得多。這曾經是教條，但事實證明，大腦比我們想象的要復雜。

不過我會簡化描述，談論它們釋放的主要神經遞質。這些谷氨酸神經元的主要神經遞質是谷氨酸；血清素神經元是血清素；GABA神經元是GABA。所以我們可以按照這種約定來討論。

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關于抑郁癥研究歷史中非常引人注目的一點是，由于某些壓力效應是通過去甲腎上腺素和血清素介導的，而抗抑郁藥的作用機制至少部分涉及去甲腎上腺素和血清素，因此我們曾經假設抑郁癥僅僅涉及大腦中這一小部分的突觸。

但隨著我們對大腦功能的了解逐漸加深，發現大腦的主要信息高速公路——谷氨酸系統，以及調節谷氨酸的主要抑制機制——谷氨酸是興奮性遞質，而另一種叫GABA的化學物質是大腦主要的抑制性遞質——它們之間的平衡是大腦中重要的調節機制。

斯：好的。那么您能否進一步解釋“抑制性”和“興奮性”這些概念？您提到這些想具體是什么意思？

克：比如當你在思考——比如說，“克里斯塔爾現在在說什么？”——這個想法是由一個谷氨酸神經元或一群谷氨酸神經元投射到另一群谷氨酸神經元，再投射到其他谷氨酸神經元所生成的。

但這些神經元的活動實際上受到抑制性機制的嚴格調節，包括它們激活的強度和時機。大腦通過興奮性活動生成信息，而通過抑制性活動進行調節并使信息功能化。

如果沒有GABA，大腦就像一個嘈雜的電視或收音機，你會聽到所有的背景噪音，很難辨別信號內容。而恰當的興奮和抑制之間的平衡，能讓我們的大腦生成清晰的信息信號。

這種信息可能是一個想法，但也可能是情緒的控制。因此，大腦的所有功能都受到這種信號噪聲特性的影響。而事實證明，在抑郁癥中，這些信號噪聲特性在調節情緒、預期獎勵、動機和注意力，甚至記憶的神經回路中受到損害。

因此，當人們抑郁時，他們不會感到快樂。獎賞和動機回路會受到干擾。他們很難集中注意力。他們還會出現其他癥狀，這些癥狀源于大腦中負責調節情緒的中心存在嘈雜的交流[2]。

當我們研究抑郁癥的分子生物學時，越來越發現這些變化非常復雜。它們部分來源于神經細胞病理本身的變化，導致這些神經細胞表達的基因模式以各種方式發生了改變。這些變化發生在谷氨酸神經元中，也發生在GABA抑制性神經元中。

但這種情況也發生在其他類型的細胞中。有一種叫膠質細胞的細胞，支持神經功能。膠質細胞清除釋放出來的谷氨酸，并確保游離的谷氨酸不會過多，從而避免對神經細胞產生毒性作用。

還有一種與抑郁癥生物學相關的細胞，叫做小膠質細胞（Microglia）。小膠質細胞的名字聽起來像是“微小的膠質細胞”，但這并不完全準確。

小膠質細胞（綠色）與神經元細胞（紅色）。? wikipedia

小膠質細胞是大腦的免疫細胞。事實證明，身體內一種叫做炎癥的過程——導致關節疼痛、引發哮喘、可能升高血壓的過程——在大腦中會激活小膠質細胞，引發大腦中的炎癥過程，這些過程會破壞神經細胞的結構和功能，并增加患抑郁癥的風險。

斯：嗯。

克：我們對抑郁癥生物學了解得越多，就越意識到抑郁癥涉及大腦中許多不同類型的細胞。它與整個身體的疾病過程有關聯。為什么飲食有幫助？為什么運動有幫助？為什么充足的睡眠有幫助？為什么所有這些有益于整體健康的活動對抑郁健康也有幫助？這是因為許多運動促進身體健康的機制在大腦中也有類似的表現。

斯：說得很好。這是一次非常啟發性的討論，例如小膠質細胞，我以前從未聽說過。我聽過一些模糊的說法，說慢性炎癥可能會影響許多我們傳統上認為與炎癥無關的疾病。究竟發生了什么，小膠質細胞是如何被擾亂的？

克：所以，小膠質細胞是我最近特別感興趣的一類腦細胞。

斯：啊哈！

克：各種壓力激素會激活小膠質細胞，而小膠質細胞又釋放出促炎物質，如細胞因子。但我們對小膠質細胞的認識中有一點特別有趣：它們參與大腦的清理工作。小膠質細胞就像其他類型的膠質細胞一樣圍繞在突觸周圍。它們可以保護突觸，釋放神經生長因子，或者當它們被免疫激活時，可以消除突觸。

因此，我們認為小膠質細胞在一定程度上參與了一項相對較新的發現。如果你觀察中度至重度抑郁癥患者，尤其是持續性抑郁癥患者，并使用一種叫正電子發射斷層掃描（PET掃描）的技術來測量大腦中某些蛋白質的密度，我們可以測量突觸密度。這些抑郁癥患者的大腦中某些部位的突觸密度會減少，這表明這些突觸正在被消除[3]。

我們從動物研究中了解了很多關于突觸消除的知識。在動物身上，嚴重的壓力會導致大腦中的突觸消除，實際上還會修剪掉樹突的整條分支[4]。

? NHS inform

這一發現非常重要，因為它幫助我們為解讀一些基礎神經科學發現提供了背景[5]。我的已故同事兼朋友羅納德·杜曼（Ronald Duman）和另一位最近去世的同事喬治·阿賈賈尼安（George Aghajanian）的實驗室提供了一些基本的神經科學發現[6]。他們研究了一種我們曾用于治療抑郁癥的藥物——氯胺酮（ketamine）的效果。我們可以稍后詳細談談，但目前我們有一些非常初步的PET掃描數據表明，單劑量氯胺酮可以在抑郁癥患者中重新生長這些突觸[7]。

有趣的是，單劑量氯胺酮不會在健康人體中增加突觸密度。然而，單劑量氯胺酮能夠使失去的突觸再生。我喜歡把這看作一種跡象，表明這種藥物能夠激活大腦內在的恢復機制，以恢復大腦的正常結構和功能。

斯：回想起我小時候學生物的記憶，那時還沒有人理解這些，我們被告知，大腦不是一種具有可塑性的、可改變的器官。所以，在聽到氯胺酮能夠在幾分鐘或幾小時內開始促進突觸再生——我聽得沒錯吧？

克：沒錯。在20世紀70年代——也就是“遠古時期”——我們并沒有足夠的工具來真正理解大腦的可塑性。這些形式的神經可塑性在20世紀七八十年代開始被研究出來。隨著新型基礎神經科學成像技術的出現，我們可以實際觀察到樹突棘生長出來，并在這些地方形成突觸連接。

我們意識到，大腦并不是靜止不變的。它具有令人難以置信的、不可思議的可塑性。這引發了一個非?；A的想法，那就是我們不僅僅希望通過利用神經可塑性來治療抑郁癥，還有機會治療其他一些我們尚未有效治療的疾病。

斯：一提到“樹突棘”，我想起曾在某處聽說，當記憶形成時，可能正是發生在樹突層面的事情。

克：確實如此。神經可塑性是記憶存儲的載體。而記憶有很多種類型，對吧？比如，你記得去年夏天你去哪里度假；你記得如何彈奏《致愛麗絲》。這些不同類型的記憶存儲在大腦的不同回路中，有時使用不同的存儲機制。這些機制確實是我們思考某些治療方法如何起作用的核心。

例如，創傷后應激障礙是一種適應不良的記憶。成癮也是一種適應不良的記憶。我們通過學習如何操控神經可塑性，無論是有意還是無意，都可以治療這些情況，包括心理治療，以及結合針對可塑性的治療和行為治療。

斯：讓我回到氯胺酮的話題。肯定有些聽眾聽說過氯胺酮。不得不說，它作為街頭毒品的名聲不太好。我聽說它在最糟糕的情況下被稱為“約會強暴藥”。不過，我在準備討論時也了解到，在越南戰爭中，氯胺酮有時被用作戰場麻醉藥，用于幫助嚴重受傷的士兵。無論如何，請您給我們講講氯胺酮的基本情況吧。

克：好的。顯然，你對這方面做了很多功課。確實，這種藥物有濫用的可能性。氯胺酮是1950年代開發的一種更強效、作用更持久的藥物的“務實后代”，叫做苯環己哌啶（Phencyclidine），也被稱為“天使塵”。氯胺酮是一種作用較弱、持續時間非常短的藥物，其功能是阻斷大腦中一種谷氨酸受體。

? Derek London

換句話說，當谷氨酸被釋放時，有許多不同的分子靶點可以接受谷氨酸。而其中一種谷氨酸受體是NMDA亞型。事實證明，NMDA谷氨酸受體是大腦中啟動神經可塑性的關鍵節點[8]。

令人驚訝的是，盡管氯胺酮在人體內時會減少神經可塑性，它卻能在服藥后大約24小時內觸發抑郁癥患者增強神經可塑性的反應。因此，如果在服藥24小時后進行認知行為療法，你可以增強氯胺酮的治療效果。可以利用這個窗口期來促進治療恢復。

氯胺酮在治療那些如頑固性抑郁癥患者時，有很多直接由藥物觸發的作用。例如，在抑郁癥中，我們觀察到至少三種與谷氨酸突觸相關的病理現象。一是突觸被消除，如前所述。二是突觸功能下降，效率降低。三是由于膠質細胞受損等因素，釋放的谷氨酸未被有效處理。氯胺酮似乎能解決谷氨酸突觸病理的這三種問題：再生突觸、恢復突觸功能，以及補償谷氨酸受體過度刺激。

此外，還有機會將其與不同類型的心理治療相結合，在不同的治療階段實現協同作用。因此，這種小小的藥物看起來可能不僅對抑郁癥有效，還可能對成癮、創傷后應激障礙以及某些其他疾病有效。

斯：我想這可能是提到您共同創立了一家探索氯胺酮的生物技術公司——Freedom Biosciences的好時機。您創辦這家公司時，希望達成什么目標？

克：像很多事情一樣，這也是一個美好的意外。我們一直非常感興趣于研究氯胺酮的作用機制。我們認為，如果我們能夠深入了解氯胺酮如何影響大腦，那么這可能會引導我們研發出比氯胺酮更有效、作用時間更長、副作用更少的藥物。

斯：所以，您在研究氯胺酮是為了找到比它更好的藥物？

克：是的。也許我們應該回顧一下歷史。我的同事和我大約在1990年開始研究氯胺酮。1995年，我們首次在隨機對照試驗中將氯胺酮用于抑郁癥患者，并發現了其快速抗抑郁作用。所以，我們第一次公開展示氯胺酮研究結果是在1997年，距今已有25年。此后，氯胺酮研究被我們團隊以及許多其他研究團隊廣泛開展[9]。

Spravato鼻噴霧劑。? Stella Center

強生公司開發了一種名為S-氯胺酮的氯胺酮版本，現在以Spravato的商品名銷售。2019年，S-氯胺酮被美國食品和藥品管理局（FDA）批準用于治療難治性抑郁癥。這是50年來第一種在機制上具有創新性的抗抑郁藥。

這真是一個對該領域具有深遠意義的進步，也是一種顯著的新型治療方法。首先，它起效迅速。與傳統抗抑郁藥需要數周才能見效不同，很多人在服用氯胺酮后24小時內就會有臨床反應，甚至是病情緩解。

斯：難以置信，太神奇了。

克：一般來說，大多數抗抑郁治療對治療難治性抑郁癥狀的有效率在10%-20%左右。但氯胺酮的有效率則在50%-75%之間，所以它是一種效果顯著更好的治療方式。

強生公司收集的數據表明，一旦患者對氯胺酮產生反應，與傳統抗抑郁藥相比，氯胺酮能大約使抑郁癥狀復發的風險減少一半。 換句話說，使用氯胺酮的患者一年內的復發率為25%，而傳統抗抑郁藥的復發率則在50%-75%之間[10]。

長期使用S-氯胺酮能降低全因死亡率。也就是說，它將自殺率降低了大約10倍，并且還能進一步降低全因死亡率[11]。

抑郁癥與整個身體健康密切相關。它由全身性疾?。ㄈ缪装Y）引發，而治療抑郁癥則像運動和飲食一樣，有助于整體身體健康。這真是不可思議的事情。我們現在擁有一種對抑郁癥和整體健康都有廣泛影響的創新藥物。

但這是我們25年前談論的一個發現。而科學是一項永不停歇的過程。我們永遠不會說，“我們解決了這個問題。我們完成了。我們可以回家了，我們可以去度假了?！睂Π?？我們不會這么做，因為每次我們取得一種進展時，它都會引發我們想要追求的100個新問題。

斯：站在更高的視角來看，如今社會上有很多年輕人抑郁。我們聽到抑郁癥發病率上升的消息，我想知道您對此有何看法？是否有特別的見解？

克：嗯，我認為，這個世界上有太多令人沮喪的事情在發生。

斯：確實如此。

克：比如美國的政治動蕩，我們經歷的種族問題，全球性的戰爭。這些事情非常令人沮喪失望。

我們經歷了新冠疫情的時期，許多家庭因失去親人或親人長期住院而遭受了巨大影響。除此之外，由于疫情期間朋友圈和社交聯系長期中斷，這讓我們更容易受到今天世界上的各種問題的影響。

要知道，即使是在最理想的情況下，做青少年就已經很困難了。經歷這一切，對于許多人來說真的難以承受。所以，青少年是一個特別受到沖擊的群體。

斯：當然。那么，讓我換個輕松的話題作為結束。研究抑郁癥對您個人來說可能是一項沉重的工作，我想知道是否有一些讓您輕松的事情，或是能為您的工作帶來喜悅的事情？

克：您這么說很有意思。確實，與那些處于極端情緒困擾中的人面對面對話，對治療師來說可能是一種痛苦的體驗。但治療師或精神科醫生是希望的傳遞者。

所以，每當我與患者坐下來，我會想象他們會好轉起來，并想象我們將共同經歷的治療路徑。關于氯胺酮，有一個無法量化、但我認為極其重要的點是，這種治療對很多人來說非常有效，這也讓醫生和患者不會輕言放棄。

在1990年代有一項研究表明，如果患者在治療的第一年沒有好轉，那么在接下來的四年中好轉的機會就很低。但現在情況已經不同了。我們有有效的治療方法。我們有氯胺酮、有S-氯胺酮、有電痙攣治療、有新型的經顱磁刺激療法。我們很快將有用于抑郁癥的裸蓋菇素（psilocybin），可能還有用于創傷后應激障礙的MDMA。

這些都是令人鼓舞和充滿希望的進展，幫助醫生和接受治療的人相信他們最終會康復。僅這一點本身就是一種改變命運的進步，也是我每天都覺得鼓舞人心的地方。

斯：非常感謝。我們今天與耶魯大學精神病學家兼神經藥理學家約翰·克里斯塔爾探討了抑郁癥的原因及潛在治療方法。約翰，再次感謝你的參與。

克：斯蒂芬，榮幸之至。謝謝。

參考文獻：

[1]www.quantamagazine.org/the-cause-of-depression-is-probably-not-what-you-think-20230126/

[2]pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3412149/

[3]jneuroinflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12974-022-02492-0

[4]pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8541743/

[5]www.frontiersin.org/journals/cellular-neuroscience/articles/10.3389/fncel.2015.00521/full

[6]pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21907221/

[7]pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9133063/

[8]pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7325486/

[9]www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006322399002309

[10]pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10710048/

[11]www.nature.com/articles/s41398-024-03033-4

文/Steven Strogatz

譯/tim

校對/兔子的凌波微步

原文/www.quantamagazine.org/what-happens-in-the-brain-to-cause-depression-20240523/

本文基于創作共享協議（BY-NC），由tim在利維坦發布

文章僅為作者觀點，未必代表利維坦立場