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近日，恒瑞醫藥申報的HRS-6768注射液獲得國家藥品監督管理局簽發的《藥物臨床試驗批準通知書》，將于近期開展臨床試驗。

HRS-6768是一款靶向成纖維細胞激活蛋白α（FAP-α）的放射性核素偶聯藥物（RDC），擬開發用于成纖維細胞活化蛋白陽性的晚期實體瘤患者。截至目前，該藥物累計已投入研發費用約 1,889 萬元。

關于FAP-α藥物

FAP-α是一種在癌癥相關的成纖維細胞上過度表達的細胞表面蛋白，這些成纖維細胞構成了腫瘤基質的一個重要組成部分，并促進了腫瘤的發生。大多數健康組織，包括正常的成纖維細胞，對FAP的表達都很低，這使得它成為一個有前途的泛癌癥診斷和治療目標。

據不完全統計，針對該靶點開發的多為放射性藥物，國內外尚未有同品種產品獲批。將處于臨床階段的在研藥物統計如下：

關于RDC

RDC是一種將精準靶向分子 (單抗或多肽/小分子，Ligand) 和強力殺傷因子 (核素，Radioisotope) 用連接臂 (Linker) 螯合劑（Chelator）偶聯在一起而設計開發的藥物形態；得益于其特殊的作用機制，RDC可實現高精度診斷及在治療疾病的過程中具有不易耐藥等優點，被認為是目前核藥靶向治療領域最具潛力的發展方向之一。

RDC的結構類似于ADC 藥物，據簡一生物官方公眾號，RDC 機制為利用抗體或小分子介導特異性靶向作用，將細胞毒性分子或成像分子如放射性核素遞送至靶位置，從而將放射性同位素產生的放射線集中作用于組織局部，在高效精準治療的同時降低全身暴露對其他組織造成的損傷。核素帶來的放射性射線所產生的能量可破壞細胞的染色體，使細胞停止生長，從而消滅快速分裂和生長的癌細胞。

ADC與RDC對比

根據靶向配體的不同，可細分為抗體偶聯核素藥物（ARC）、小分子偶聯核素藥物和多肽偶聯核素藥物（PRC），其中多肽偶聯核素藥物是目前的熱門研發方向。

三類RDC藥物類型

RDC 具備診療一體的優勢，實現疾病診斷和治療雙贏。在診斷層面，通過連接診斷核素進入人體，利用分子影像方式監測診斷試劑及其靶點結合的位置，這也就意味著看見其靶向需要治療的腫瘤位置；在治療層面，同一藥物結構加載治療核素后，相應治療核藥仍然會結合到上述診斷試劑結合的腫瘤靶點上，從而產生治療效果。具體優勢包括：

• 機制方面：核藥依靠直接的核素內照射，可降低腫瘤細胞的放射抵抗的耐藥機會。

• 靶向配體：除了大分子的單抗以外，還可以是體積更小的小分子或多肽等，更容易讓RDC 通過滲透作用深入腫瘤內部，更不容易產生耐藥。

根據BBC Research數據，2020年全球核藥市場規模約93億美元；雖然當前診斷性核藥占主導地位，但未來隨著治療性核藥審批流程的不斷優化，臨床應用范圍的持續擴大，治療用核藥陸續獲批上市，預計全球核藥市場在2022-2026年復合增速為11.6％，2026年的市場規模將達到175億美元。其中，代表性藥物Lutathera和Pluvicto自上市以來市場表現強勁，2023年銷售額分別達到6.05億美元和9.8億美元。

根據肽研社數據，2019年我國核藥市場規模達61.5億元，相較2015年增長了70%，2020年和2021年由于疫情影響，市場規模有所下滑。但我國人口基數大，目前國內核醫學診療在國內的滲透率遠低于美國等成熟市場，隨著臨床需求的快速增長，我國核藥市場預計未來能保持快速增長。

關于恒瑞在RDC的布局

截止目前，恒瑞已推進5款RDC進入臨床；除了HRS-6768外，還包括用于治療成人胃腸胰神經內分泌瘤的镥[177Lu]氧奧曲肽；診療一體化產品鎵[68Ga]伊索曲肽、镥[177Lu]氧奧曲肽，以及用于前列腺癌治療和診斷的創新核藥HRS-4357、HRS-9815。

• 镥[177Lu]氧奧曲肽注射液是天津恒瑞第一個放射性精準治療產品，原研來自諾華，2017 年恒瑞以39億美元收購獲得，2022年以3類仿制化藥申報臨床。目前該藥物在國內已進入臨床三期階段，適應癥為晚期胃腸胰神經內分泌瘤。

• 鎵[68Ga]伊索曲肽注射液是一款放射腫瘤診斷藥物，用于診斷生長抑素受體陽性神經內分泌腫瘤。2023年6月底已獲批三期臨床，用于已確診或疑似高分化胃腸胰神經內分泌腫瘤（GEP-NET）成人患者正電子發射斷層掃描（PET）成像，以定位生長抑素受體過表達的原發腫瘤及其轉移灶。

上述兩款產品為恒瑞醫藥在核藥領域布局的首對放射性精準診療產品，上市后有望為國內胃腸胰神經內分泌腫瘤患者帶來新的治療方案。

• HRS-4357是一款治療性核藥，適用于既往接受過AR通路抑制劑和紫杉烷類化療的PSMA陽性的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者，全球尚未有同類產品獲批。目前正在開展I期臨床試驗。

• HRS-9815注射液和HRS-9815注射液制備用藥盒為公司自主研發的首個放射性診斷類創新藥，已于2023年7月獲批用于成人前列腺癌患者的前列腺特異性膜抗原（PSMA）陽性病灶的正電子發射斷層掃描（PET）。國內外均未有同品種獲批上市。

參考資料

1、公司官網

2、邦證券、申萬宏源、華泰證券、平安證券、國元國際、中信證券、蛋殼研究院

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