James P. Allison

導讀

2018年，詹姆斯·艾利森（James P. Allison）與日本科學家本庶佑（Tasuku Honjo）共同獲得了諾貝爾生理學或醫學獎，以表彰他們在發現負性免疫調節治療癌癥的療法方面做出的貢獻。

艾利森的研究主要集中在T細胞抗原受體復合體、協同刺激分子受體以及刺激T細胞的其他分子上。他的相關研究對于困擾歐美人已久的黑色素瘤治療發揮了關鍵性作用。

艾利森表示，“作為一名基礎科學家，我深感榮幸的是，我的研究成果最終轉化為了一種強大的、嶄新的癌癥治療策略，并有望治愈癌癥”。

不過與其他科學家不同，艾利森表示“我的生活并不只有工作”，科學研究外，他還是個狂熱的音樂愛好者，甚至一度成立過自己的樂隊。

以下便是艾利森講述自己的傳奇一生。

James P. Allison | 撰文

深究科學 | 翻譯

我接觸的第一位患者是莎倫·貝爾文（Sharon Belvin）。那是在2006年，我在紀念斯隆—凱特琳癌癥中心（MSKCC）與她相遇。當時，MSKCC的腫瘤學家杰德·沃爾喬克（Jedd Wolchok）打電話給我，希望我能前往他的診所。在那里，我有幸結識了年僅24歲的莎倫·貝爾文。她一直在與轉移性黑色素瘤抗爭，這種癌癥已經侵襲了她的大腦、肺和肝臟。莎倫在22歲時被確診，盡管之前接受了多種治療，但病情依然不斷惡化。當她23歲時，甚至被告知生命僅剩數月。然而，她并未放棄，而是決定參加當時尚處于實驗階段的抗CTLA-4藥物的臨床試驗。令人欣喜的是，在治療開始的三個月內，她的腫瘤明顯縮小，并最終消失。2006年我見到她時，正好是她完成治療一周年的日子。她的病情對治療產生了積極反應，被認為已處于緩解期，甚至可能治愈。

莎倫和我成為了親密的朋友。幾年后，當她迎來第一個孩子的誕生時，她興奮地給我發來了照片；隨后，第二個孩子的照片也接踵而至。如今，她已經與癌癥抗爭了13年，并與一個充滿活力的家庭享受著生活的美好。每當我講述這個故事時，總是情不自禁地流下感動的淚水。與莎倫的相遇，讓我第一次真切地體會到， 作為一名基礎科學家，多年的研究成果究竟能對患者的生命產生怎樣的深遠影響。 她的經歷，以及眾多從這項研究中獲益的其他癌癥患者的經歷，都激勵著我繼續改進這種治療方法，讓更多的患者從中受益。

01

早期生活，南德克薩斯州

1948年，我出生于愛麗絲，一個坐落于德克薩斯州南部格蘭德河谷灌木叢中的農業與石油小鎮。愛麗絲的早年時光對我影響深遠，塑造了我日后的性格與興趣。在德克薩斯州，足球是鎮上人們共同的愛好，我的兩個哥哥也為之癡迷。然而，我卻自幼便對在炎熱德克薩斯午后與滿身大汗的大男孩們擠作一團毫無興趣。我更為傾心于知識的探索，熱衷于化學與生物實驗。若你未能在書海中尋到我，那我可能正在車庫里解剖青蛙，或是自制炸彈，準備在附近的樹林里一試威力。

我父親是一位傳統的“赤腳郎中”，我時常陪伴他巡視小鎮。可以說，他是我遇到的第一個免疫學家。在麻疹、腮腺炎等兒童疾病疫苗普及之前，他會帶我接觸那些患病的孩子，讓我通過實踐對這些疾病產生免疫力，從而避免成年后感染的風險。

然而，在我11歲那年，母親因病離世，那是我人生中第一次直面癌癥的殘酷。當時的我并不了解癌癥的可怕，因為那個時代的人們對這類話題總是避而不談。我只記得母親的病情日益嚴重，她躺在床上的時間越來越長。她曾去醫院接受治療，回來時脖子上留有燒傷的痕跡。后來我才知曉，她患的是淋巴瘤，正在接受放射治療，這是當時的標準療法。1960年夏天的一個清晨，我正準備與家人的朋友去游泳，卻被他們叫回家見母親最后一面。我坐在她床邊，握著她的手，看著她安詳地離去。那一刻，成為我人生中的轉折點。不久后，我的叔叔也相繼因黑色素瘤和肺癌離世。

這些經歷讓癌癥治療始終縈繞在我的腦海。 雖然不能說母親的離世完全激發了我后來的職業選擇，但多年后我深知，若有機會，我會竭盡所能將我的工作投入到治愈癌癥的事業中。

在愛麗絲讀高中的日子里，我幸得幾位優秀老師的指點與鼓勵。他們不僅激勵我追求卓越，還引導我充分利用現有資源，探索標準課程之外的知識領域。一位輔導員安排我參加奧斯汀大學為優秀學生舉辦的暑期特別項目，這在我8、9、10年級之后成為我學習生涯中的一大亮點。這些項目的主題各異，但都以個人或小團隊的形式進行，讓我得以在全新的環境中學習，視野得以開闊。大三那年夏天，我還有幸參加了美國國家科學基金會在德州大學奧斯汀分校贊助的生物學課程。每天早晨，我們都聆聽歐文·斯皮爾（Irwin Spear）博士的精彩講座，他是一位杰出的教師，在德克薩斯大學奧斯汀分校（UT Austin）教授一年級生物學。而下午則沉浸在研究實驗室的工作中。那段時光對我影響深遠，讓我堅定了從事科學事業的決心。

Irwin Spear

高中最后一年回到愛麗絲時，我經歷了一次不尋常的挑戰。 當時學校通常會上生物課，但我從閱讀中了解到達爾文和《物種起源》的重要性，斯皮爾斯博士的講座也清楚地表明了進化論思想在理解生物學諸多方面的重要性。 因此，當我擔心《愛麗絲夢游仙境》里的生物課可能會因為教員們的宗教信仰而完全忽略這些概念時，我毅然決定拒絕上這門課。我認為，教生物學不提及達爾文就如同教物理學不提牛頓一樣荒謬，這是在浪費時間。我向學校官員表達了這一觀點，卻被告知生物課是必修課，沒有它我無法畢業（還有其他威脅）。最終，在一位明智的顧問建議下，我通過參加德州大學奧斯汀分校的函授課程滿足了這一要求。我成功完成了課程，并于1965年順利高中畢業。

02

德克薩斯大學奧斯汀分校：本科生和研究生培養

高中畢業后，我立即進入德州大學奧斯汀分校參加暑期課程。由于我在奧斯汀的夏天，因此我從來沒有想過要去別的地方。按照父親的希望，我開始成為一名醫學預科生。然而，我開始對一些醫學預科課程要求的死記硬背感到不滿。大二剛開始的時候，為了賺點錢，希望能進入一個研究實驗室，我給當時德州大學奧斯汀分校新來的生物化學助理教授G. 巴里·基托（G. Barrie Kitto）清洗實驗器材。隨著時間的推移，我被允許幫助實驗室成員做實驗，再然后可以做我自己的研究，并最終作為一個本科研究員，有我自己的項目。

在這個過程中，我逐漸領悟到醫療實踐與實驗室研究之間的關鍵差異。 醫生的大腦必須充滿事實，以應對病人護理過程中可能出現的緊急情況。他們需要迅速分析癥狀并制定治療方案，不能有絲毫差錯。醫生必須精準無誤，以助病人康復，至少也要避免給他們帶來傷害。而科學家的工作則截然不同，他們通常專注于有趣且重要的問題，并通過實驗來驗證假設。對于科學家來說，證明假設的真假同樣有價值。這其實是件幸事，因為我們的許多假設都是錯誤的；事實上，如果你提出的是有趣的問題，那么其中大部分答案可能都是錯誤的。錯誤其實可能是一件好事，因為在反駁一個不正確的假設時，產生的答案將幫助你和其他人提出新的假設。然后，你將回到實驗室進行更多——希望是更好的——實驗。由于我沒有成為一名醫生所需的紀律性，所以我選擇了成為科學家，享受更多探索的樂趣。

除了我的課程和實驗室研究，我真的很喜歡奧斯汀的音樂場所。 在奧斯汀，出現了杰夫·杰夫·沃克（Jeff Walker）、威利·納爾遜（Willie Nelson）和許多其他偉大音樂，以及聆聽現場音樂的各種場所，比如破碎的聲音（Broken Spoke）、肥皂河沙龍（Soap Creek Saloon），當然還有Armadillo世界總部（Armadillo World headquarters），這些都是美妙的歲月。生活是美好的！

也是在德州大學奧斯汀分校期間，我修了一門由已故的比爾·曼迪（Bill Mandy）教授講授的免疫學本科課程。曼迪教授講了一堂關于T細胞的課，我被吸引住了。T細胞在體內四處游走，尋找那些不應該存在的細胞，比如被病毒感染的細胞，甚至是腫瘤細胞，然后T細胞消滅這些異常細胞。對于T細胞如何識別外來細胞，或者是什么調節它們的增殖和功能，或者幾乎任何其他的東西，我們都一無所知。我被迷住了，并決定把我的職業生涯，以解決他們的秘密。

03

斯克里普斯臨床與研究基金會：1974-1977年

曼迪教授和基多教授幫助我獲得了一個博士后職位，那是在加利福尼亞州拉霍亞市斯克里普斯診所的拉爾夫·雷斯菲爾德（Ralph Reisfeld）實驗室工作。我覺得這是一個很好的選擇，因為斯克里普斯是免疫學研究的重鎮，而且瑞斯菲爾德最近報告了人類組織相容性（HLA）抗原的分離和初步表征。

這些分子已被證明是排斥同種異體移植的重要分子，而小鼠MHC抗原被懷疑在其他抗原的T細胞識別中具有更廣泛的作用。我是合理的生產力，并成功地獲得了一些從HLA I類和II類抗原的第一個氨基酸序列信息。

這些分子已被證明在人體同種異體移植排斥反應中起著重要作用，而小鼠的同源物MHC抗原則被認為在T細胞識別其他抗原方面發揮著更普遍的作用。我工作得相當高效，并成功地從HLA I類和II類抗原中獲取了一些最早的原始氨基酸序列信息。

但我的生活并不只有工作。 有一天，我們遇到了克萊（Clay）和艾琳·布萊克（Ailene Blaker），兩位移居圣地亞哥的德克薩斯州人，他們來到這里是為了沖浪和組建一支樂隊“克萊·布萊克和德克薩斯·洪基樂隊”。克萊是一位歌手兼詞曲創作人，創作了許多自己的作品。（他的一首歌《孤獨的牛仔》后來成為了鄉村音樂巨星喬治·斯特雷特的一首熱門歌曲）。這些音樂填補了我心中的空虛，讓我想起了奧斯汀。我多年來一直吹奏口琴，有時是獨自吹奏，有時是嘗試與像馬迪·沃特斯（Muddy Waters）和吉米·里德（Jimmie Reed）這樣的藍調大師唱片一起演奏，或是與像威利·尼爾森（Willie Nelson）和維隆·詹寧斯（Waylon Jennings）這樣的鄉村樂手一起演奏。我開始偶爾與克萊的樂隊合作，最終成為樂隊的正式成員，每周二晚上都在一個叫做Stingaree的鄉村酒吧與樂隊一起演奏，持續了一年多。后來，樂隊決定搬回德克薩斯州，在位于德克薩斯州中部山區的格魯恩和新布勞恩費爾斯的舞廳演出。我決定繼續擔任我的博士后研究員的日常工作，而克萊和艾琳則非常成功，贏得了眾多粉絲。

04

德克薩斯大學系統癌癥中心-科學園，史密斯維爾：1977-1984

我從一位朋友那里得知，休斯頓的安德森癌癥中心計劃在史密斯維爾開設一個小型研究所，那里距離奧斯汀大約一個小時車程。我因此有幸獲得了一個助理教授的職位，這既是我深入研究免疫學的寶貴機會，也是我重返奧斯汀的契機。

這真是一件令人欣喜的事情。我們所在的史密斯維爾位于德克薩斯州中部的Lost Pines地區，田園風光如畫，坐落于國家公園的核心地帶，湖泊寧靜，徒步小徑蜿蜒。實驗室距離鎮上大約7英里，我們時常能在實驗室里邂逅鹿、犰狳等野生動物。當時，我們僅有6名教員，整個團隊可能也就50人左右。但正是這種規模，讓我們形成了強烈的團隊精神，每當需要額外人手時，我們總是齊心協力，共同應對。我們雖然工作繁重，卻也盡享奧斯汀的音樂文化。令人振奮的是，這里不僅有眾多昔日的音樂巨匠，還有像史蒂維·雷·沃恩（Stevie Ray Vaughn）、貝托（Beto）和費爾·萊恩（Fairlanes）等新一代音樂人的身影。

實驗室名義上的研究主題是致癌性，而我的主要項目則是制造單克隆抗體，并用它們來檢測肝細胞在癌變過程中細胞表面的變化。 我與同事道格拉斯·希克森（Douglas Hixson）在這方面取得了顯著進展，同時我也擁有足夠的自由去探索自己在T細胞生物學領域的研究興趣。

正是在史密斯維爾工作期間，我有幸聆聽了歐文·魏斯曼（Irv Weissman）在休斯頓主校區的一場講座，這為我帶來了許多啟發，并激發了我設計一系列關于T細胞抗原受體（TCR）識別機制的實驗的想法。在當時，TCR被視作免疫學的“圣杯”，眾多知名實驗室和科學家都熱衷于尋找TCR，因為它的識別機制是解開T細胞奧秘的關鍵。T細胞能夠識別MHC和抗原呈遞細胞（APC）上的抗原，但問題依然懸而未決：是哪些具體分子使得T細胞能夠進行這種相互作用？為了解開這個謎團，我制備了一系列單克隆抗體，用于識別小鼠T細胞淋巴瘤的克隆型抗體，并設計了一套生化實驗。在研究生布拉德利·麥金太爾（Bradley McIntyre）的協助下，我們成功鑒定了TCR的蛋白質結構。這一發現引起了廣泛關注，我也因此收到了多個高級別會議的邀請。

Irv Weissman

此后，一場尋找編碼TCR基因的競賽拉開了序幕。我利用在歐文·魏斯曼（Irv Weissman）實驗室做訪問科學家的機會，進行了旨在尋找TCR基因的實驗。然而，在這場競賽中，其他杰出的科學家如馬克·戴維斯（Mark Davis）、史蒂夫·赫德里克（Steve Hedrick）以及馬克·馬克（Tak Mak）捷足先登，他們率先發現了TCR基因。

盡管如此，我在歐文實驗室度過的時光依然為我開啟了一個全新的研究世界。之后，我受邀前往加州大學伯克利分校進行研討會，并最終獲得了終身教授的職位。

05

加州大學伯克利分校：1984年至2004年

加州大學伯克利分校是一個了不起的地方，充滿了聰明、有創造力的人尋求知識。我在加州大學伯克利分校的那段時間，我與許多優秀的同事和學生進行了互動。那是一段充滿發現、共治的時光，白天長時間在實驗室工作，夜晚則和實驗室里的所有人一起狂歡。馬克斯·克魯梅爾（Max Krummel）對此做了最好的描述，他說實驗室里充滿了許多個性鮮明的人，他們非常享受彼此的陪伴，一起工作，一起玩樂，像一個家庭，或者像一艘海盜船充滿了偉大的人有一個偉大的時間，即使他們繼續駕駛船在正確的方向。我們都努力去理解T細胞活化及其調節的基本方面。這是令人興奮和興奮的時刻。我記得許多科學會議，特別是在阿西洛馬的會議上，我的實驗室成員會在白天進行激烈的科學討論，然后在晚上在海灘上燃起篝火，跳舞唱歌，直到日出。

在加州大學伯克利分校，我還首次擔任領導職務，包括在分子和細胞生物學系主持一個新成立的免疫學部門，隨著部門的不斷發展招聘教師，并為年輕科學家的成功建立一個支持性的環境。 我應該指出的是，我的指導策略包括保護教師免受官僚主義的影響，提供資源，如實驗室空間、資金和合作，鼓勵人們追求他們的科學激情，基本上讓他們自己追求自己的目標，在需要的時候給予一些指導。我為我聘請的優秀教師感到非常自豪，他們中的大多數人很快就升到了各自領域的頂尖水平。分享數據和對我們研究發現的解釋是一件快樂的事情。

我還試圖在我的實驗室和部門中激發一種“努力工作，努力玩樂”的文化。我們總是鼓勵新的想法和項目，也鼓勵下班后喝一杯，討論成功和失望。與伯克利人建立的聯系是終身的，因為他們是在同志情誼和共同愿景的基礎上建立起來的。

在伯克利，我自己的科學愿景是明確的 ：破譯T細胞反應的調節方式。 T細胞反應的整個過程從TCR開始。TCR是信號的“第一步”，可以與汽車的點火開關相比較。我們需要打開汽車，啟動T細胞活化的過程，但我們知道這還不夠。第二，共刺激信號，這只能提供專門的APC，如樹突狀細胞是必需的。沒有第二個信號，T細胞無法增殖，無法對抗原作出反應，這種狀態被定義為無能。1992年，菲奧娜·哈丁（Fiona Harding）在我的實驗室發現，CD 28，T細胞表面的另一種蛋白質，是充分和必要的，為幼稚的T細胞的完全激活提供第二個信號，并防止誘導T細胞克隆的無能。CD28可以比作汽車中的油門踏板，它可以讓汽車開始運動。

盡管如此，還有一個重要的拼圖尚未解決。另一種T細胞表面受體CTLA-4已被發現與CD28具有顯著的同源性。 關于CTLA-4的潛在功能，科學界尚未達成共識，因為大多數人認為它是另一種陽性共刺激因子。在1993年和1994年，我的實驗室和杰夫·布魯斯通（Jeff Bluestone）的實驗室的研究最終證明CTLA-4是一種直接對抗CD28的負性共刺激因子。CTLA-4可以比作汽車中的制動器，它的作用是在反應造成任何損害之前停止反應。

克魯梅爾不知疲倦地進行了一些實驗，重點是確定CTLA-4的作用。在證實CTLA-4作為抑制性T細胞反應的受體后，我立即設計了實驗，以驗證CTLA-4抗體阻斷將導致腫瘤根除的想法。我向達納·利奇（Dana Leach）概述了這些實驗，他給小鼠注射了腫瘤，然后用抗CTLA-4進行治療。他給我看了1994年第一次實驗的結果，讓我大吃一驚。接受治療的小鼠均排斥腫瘤。太令人震驚了。通過阻斷單分子CTLA-4，我們逆轉了腫瘤的生長和死亡！我知道我們必須以盲目的方式重復實驗，立即確認數據。

但達納要在圣誕假期去看望他的家人，他沒有時間重復這個實驗。我們同意做一個雙盲實驗，他給一組新的老鼠注射腫瘤，一半用抗CTLA-4抗體治療，另一半不治療，我不知道哪組是哪組。他布置好實驗后就離開了。我每天監測這些小鼠并記錄所有小鼠的腫瘤生長情況。起初，我很失望，因為所有的小鼠都表現出同樣的腫瘤生長。但在第14天左右，我注意到一些老鼠的腫瘤似乎已經停止生長了。在接下來的幾天里，一些老鼠的腫瘤明顯縮小，并最終消失。當然，所有最終排斥腫瘤的小鼠都獲得了抗CTLA-4抗體。又是一個靈光乍現的時刻！我知道我們剛剛找到了一種治療癌癥的方法。我們在小鼠身上進行了許多其他實驗，并用各種腫瘤類型一遍又一遍地證實了我們的數據。我們沒有發現任何不能用CTLA-4阻斷劑作為單藥治療，或與其他藥物，如化療，放療，疫苗或局部消融治療的腫瘤。

我們清楚地證明了CTLA—4是T細胞上的抑制信號，這是第一次描述了T細胞反應的抑制途徑，我們證明了阻斷CTLA—4可以導致腫瘤的根除。 我們試圖說服許多不同的制藥公司在未來5年與我們合作，但由于他們對該領域的懷疑，在許多其他免疫治療藥物如疫苗和細胞因子療法的臨床試驗失敗后，我們幾乎沒有取得成功。很多人不相信，用一種不以腫瘤細胞為靶點，而是以T細胞為靶點的藥物治療癌癥是可能的。腫瘤學領域的研究主要集中在識別癌細胞中的基因突變，然后針對這些特定的突變使用藥物，盡管這樣的研究表明腫瘤突變會不斷變化和積累，這將導致從基因靶向藥物中逃逸。我認為這些突變會引起T細胞的反應，因此，我們需要靶向T細胞來提高它們對這些腫瘤突變的反應。我重復了我的觀點，即免疫系統是一個活的、不斷進化的系統，如果我們允許細胞發揮作用，通過清除抗CTLA-4的制動器，細胞將跟上腫瘤的進化，從而消除腫瘤并治愈患者。我的主張遭到了一次又一次的懷疑。幸運的是，我的朋友艾倫·科爾曼（Alan Korman）說服了Medarex生物技術公司的尼爾斯·隆伯格（Nils Lonberg），他認為幫助我們的項目是值得的。Medarex擁有一項非常適合這項任務的技術：抗體基因被人類基因取代的小鼠可以直接產生人類抗體。艾倫加入了Medarex，并與尼爾斯一起很快生產出了一種抗體（MDX—CTLA—4或MDX—010），在進入臨床試驗時被美國食品和藥物管理局重新命名為易普利姆瑪單抗。

Nils Lonberg

早期試驗是有希望的，在一個階段有客觀的反應。ipilimumab在黑色素瘤中的試驗，以及在前列腺癌、腎癌和其他幾種癌癥中的一些小型試驗。雖然這引起了相當大的興奮，但我聽到了令人不安的報告，即ipilimumab在以無進展生存期（PFS）為終點的更嚴格的試驗中失敗。我開始擔心臨床研究人員可能沒有充分認識到阻斷CTLA—4的生物學原理，而是將其作為殺死癌細胞的常規抗癌藥物來對待，而不是作為一種通過去除抑制信號來激活免疫反應的藥物。

盡管我非常喜歡加州大學伯克利分校，但我開始感到有必要深入了解癌癥臨床試驗，而這在伯克利分校是不可能的。2003年，哈羅德·瓦慕斯（Harold Varmus）和托馬斯·凱利（Thomas Kelly）給了我一個機會，讓我在曼哈頓的MSKCC（斯隆凱特林紀念醫院癌癥中心）領導免疫學項目，我接受了這一機會，不僅是為了建立一個世界級的免疫學項目，也是為了接近抗CTLA-4試驗，其中許多試驗都是在MSKCC進行的。

06

紀念斯隆—凱特琳癌癥中心：2004年—2012年

2004年夏天，我來到曼哈頓，大部分實驗室都完好無損。在接下來的8年里，我盡力幫助托馬斯·凱利（Thomas Kelly）聘請了一批我們能找到的最好的免疫學專家，我覺得我們成功地建立了一個真正壯觀的基礎免疫學小組，他們參與了與癌癥問題相關的各種研究。我自己的實驗室繼續研究阻斷免疫檢查點的機制，提高療效的新組合，并確定和表征新的檢查點，也可能有針對性地提高檢查點封鎖的療效。

在MSKCC最大的樂趣之一是結識了被許多人認為是現代腫瘤免疫學和免疫療法之父的洛伊德·奧爾德（Lloyd Old）博士。我很幸運有他這樣的朋友和導師。勞埃德的一句咒語，至今仍能讓我產生共鳴：“我們必須向每一位患者學習！”洛伊德（Lloyd）和帕德馬尼·沙瑪（Padmanee Sharma）博士，這位即將完成她在洛伊德指導下作為免疫學家的博士后研究的腫瘤學家，一直在與Medarex團隊合作，設計并進行針對ipilimumab的臨床試驗。

沙瑪博士在患者護理、臨床試驗和免疫學方面的經驗令人印象深刻，她于2004年離開MSKCC，開始在德克薩斯大學MD安德森癌癥中心開啟自己的獨立職業生涯。我們約定保持聯系，并努力更好地了解CTLA-4阻斷如何影響患者的免疫反應。

在MSKCC，我與杰德·沃爾喬克（Jedd Wolchok）博士密切合作，他是在轉移性黑色素瘤患者中領導抗CTLA-4試驗的臨床研究者。杰德和我與百時美施貴寶（BMS）合作，其中包括雷切爾·漢弗萊（Rachel Humphrey）博士，她與Medarex團隊一起領導抗CTLA-4的臨床試驗開發。Rachel和我成為了同事和好朋友，甚至是我們與湯姆·加克耶夫斯基（Tom Gakjewski）和帕特里克·黃（Patrick Hwu）成立的新樂隊的成員，這兩個人都在新興的免疫腫瘤學領域工作。很自然地，我們同意將新樂隊命名為“檢查點”。樂隊已成長為包括一個完整的喇叭部分與吉德在大號，并有相當大的曲目搖滾樂，布魯斯和流行歌曲。我們在科學會議上玩得太開心了！再一次，“努力工作，盡情玩樂”的主題貫穿了我在微軟亞洲文化中心的歲月。

Jedd Wolchok

在此期間，BMS面臨著一個關鍵的決定，這將決定免疫檢查點阻斷作為癌癥治療策略的命運。ipilimumab治療轉移性黑色素瘤的III期注冊試驗已經開始，終點為無進展生存期。雖然這個終點對細胞毒性藥物是合理的，但尚不清楚它是否適合于CTLA-4的阻斷。我們在小鼠模型中的工作表明，抗CTLA-4在T細胞啟動時起作用，并允許T細胞擴增到大量以處理腫瘤塊。在我們對小鼠的臨床前研究中，腫瘤幾乎總是在消退之前生長。當然，有很多原因導致小鼠實驗結果的細節可能不能反映臨床研究結果。更嚴重的問題是，PFS是許多早期試驗評估的終點之一，許多早期試驗未能使用PFS終點確定臨床獲益。另外，輝瑞制藥用不同的抗CTLA-4抗體進行的試驗也失敗了。BMS的選擇是停止他們的抗CTLA-4試驗，或者承擔以總生存期為終點的試驗的巨大額外成本，這可能需要許多年才能完成。停止BMS III期抗CTLA-4試驗的壓力是巨大的，但包括帕姆·夏爾馬（Pam Sharma）和杰德·沃爾科克（Jedd Wolchok）在內的臨床研究者，以及包括雷切爾·漢弗萊（Rachel Humphrey）和埃利奧特·西加爾（Elliott Sigal）在內的BMS團隊成員，都支持繼續進行這項試驗，并取得了勝利。

在等待未來幾年III期試驗結果的同時，我們都繼續我們的研究。我們被邀請參加許多科學會議，在那里我們會與該領域的其他研究人員見面，包括Pam，白天在講臺上發表演講，晚上在酒吧喝酒，分享我們的數據。這是一個激動人心的時刻，因為我們都分享了來自不同機構和不同臨床試驗的經驗。那些參與CTLA-4相關研究的人成為了越來越多的調查者。Anti-CTLA-4在早期臨床試驗中用于轉移性黑色素瘤患者，在2006年，Pam與我們分享了她正在對膀胱癌患者進行術前研究，她也觀察到這些患者的腫瘤消失。

她還對腫瘤和患者血液樣本進行了新的免疫監測研究，并確定表達誘導型共刺激因子（ICOS）的CD-4 T細胞是抗腫瘤反應的關鍵組成部分。令我印象深刻的是，她設計的研究既能提供重要的臨床數據，又能為抗CTLA-4治療反應的科學機制提供新的見解。我請她與杰德和我本人合作研究ICOS + T細胞在黑色素瘤中的作用，我們在這些研究和其他研究中發現，新的ICOS陽性T細胞對患者和動物模型的抗 CTLA-4治療效果起因果作用。

多年來，我們的調查團隊擴大到包括更多的人。抗CTLA-4的臨床成功為腫瘤免疫治療開辟了一個新的領域，稱為免疫檢查點治療。科學會議上有越來越多的關于免疫檢查點治療的討論。在會議上的免疫治療會議，以前只有不到50人參加，需要越來越大的房間，因為數百人，然后數千人參加。癌癥免疫療法從一個邊緣科學變成了一個被比作爆滿的搖滾音樂會的活動，這很合適，因為我們的樂隊在一些科學會議之后為同樣不斷增長的粉絲基礎表演。

2010年6月，ipilimumab的III期臨床試驗結果最終于在美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布。觀眾們已經習慣了多年來向小觀眾展示的免疫療法試驗的失敗，這讓他們興奮不已：ipilimumab成功地延長了黑色素瘤患者的中位總生存期。這在黑色素瘤患者使用其他藥物的試驗中從未有過報道。幾年后，當獲得足夠的數據時，一項回顧性研究表明，數千名轉移性黑色素瘤患者經歷了一個療程的治療，通常包括4個劑量的治療超過3個月，10年后仍然活著。

Ipilimumab的作用機制

2011年3月，我在冷泉港實驗室參加了一個關于黑色素瘤的小型班伯里會議，我緊張地查看我的電子郵件，因為那天是美國食品與藥物管理局計劃宣布其對ipilimumab的決定的日子。大約在上午11:30，我收到了一封來自Alan Korman的電子郵件，里面有一張他和尼爾斯·隆伯格一起喝威士忌慶祝的照片！這是我的第一個跡象表明，來自FDA的消息是積極的，抗CTLA-4已成為黑色素瘤患者的標準治療。

我見過很多用抗CTLA-4抗體成功治愈的病人，包括莎倫·貝爾文，她多年來成為我的好朋友。不幸的是，在我在MSKCC的時間里，我也經歷了許多損失，包括我的兄弟邁克在2005年去世，我的朋友和導師勞埃德Old在2011年死于轉移性前列腺癌。抗CTLA-4導致腫瘤根除，甚至治愈了一些患者，但不是所有患者，而且對于某些腫瘤類型的患者，如前列腺癌和胰腺癌，抗CTLA-4似乎根本不起作用。我熟悉Pam的工作重點是評估來自臨床試驗的患者樣本，以確定抗CTLA-4治療的反應和耐藥性機制，包括她在2009年設計的前列腺癌患者試驗，我確信我們需要擴大這些研究以建立一個更大的項目。

我可以很有把握地說，多年來我和Pam的合作已經成為我科學生涯和個人生活中的一個亮點。隨著時間的推移，我們建立了一個顯著水平的相互尊重，欽佩和愛。最終我們不僅成為了科學上的伙伴，也成為了生活上的伙伴。

07

德克薩斯大學MD安德森癌癥中心：2012年至今

在MSKCC，我的實驗室繼續探索通過抗CTLA-4治療來改善抗腫瘤反應的方法。我們進行了許多實驗，包括聯合化療，放療，冷凍消融術和與其他免疫檢查點代理。抗CTLA-4在早期臨床試驗中取得一定的臨床成功后，許多研究者開始尋找其他潛在的抑制分子。這些研究發現PD-1/PD-L1通路是另一種調節T細胞反應的抑制性通路。臨床試驗還導致FDA批準抗PD—1和抗PD—L1抗體作為癌癥患者的治療藥物。我們的實驗室還表明，聯合抗CTLA-4和抗PD-1治療可改善小鼠的抗腫瘤反應。

這些數據也被翻譯到臨床和美國FDA批準的抗CTLA-4聯合抗PD-1治療黑色素瘤患者和腎癌患者。再次，這些研究表明，一些患者對治療有反應但是，有些病人沒有。我知道，就釋放免疫系統的全部力量來治療癌癥而言，我們還處于冰山一角。我想通過建立一個翻譯研究項目來深入研究，在實驗室和大量免疫檢查點療法之間快速移動，這是抗CTLA-4成功的結果。我決定搬到MDACC和Pam一起建立免疫治療平臺。

2013年，我離開MSKCC與Pam合作，Pam已經在進行基于機制的臨床試驗，研究接受免疫檢查點制劑的患者的免疫反應。我是MDACC的免疫學主席。我還在我的實驗室里繼續研究基本的免疫機制我們最近證明了CTLA-4阻滯劑和PD-1阻滯劑之間的顯著差異。此外，基于Pam的臨床和驗室研究，已經建立了泌尿生殖系惡性腫瘤的轉化研究計劃，我與機構領導合作，將這一轉化模式擴展到整個機構，涵蓋18個不同的部門和多種腫瘤類型。

Pam和我建立并領導了免疫治療平臺。 我們與該機構的醫生合作，從接受免疫檢查點抑制劑臨床試驗或其他聯合免疫治療研究的患者身上獲取腫瘤樣本并進行分析。我們目前參與了100多項臨床試驗的免疫監測研究。我們的目標是獲得對治療方法的機制洞察，使我們能夠開發基于理性的聯合治療，將免疫腫瘤學的好處帶給更多類型的癌癥患者，以獲得治愈的目標。

當然，我在MSKCC的時光也回蕩著我的座右銘：“努力工作，盡情玩樂”。我在休斯頓有第二個樂隊叫CheckMates 。我繼續在檢查點和檢查伴侶的活動中演奏口琴。我還有幸與威利·尼爾森（Willie Nelson）和米奇·拉斐爾（Mickey Raphael）一起演奏，我認為他們是這個星球上最偉大的口琴演奏家。我繼續追隨著我對科學和生活的熱情，我真的很感激能有幸用一生的時間研究我感興趣的生物學基本問題，這些問題最終幫助了癌癥患者。

參考資料

James P. Allison Biographical

Deep Science預印本