大月氏人被烏孫人打敗后逃到阿姆河流域，但仍能輕而易舉的碾壓當地的部族，據《史記·大宛列傳》載：“過宛西，擊大夏而臣之?！边@個“大夏”是個古老的中亞國家，又稱為巴克特里亞，最早由斯基泰人（塞種人）建立，后來被波斯帝國、亞歷山大帝國、塞琉古王國統治，羅馬帝國建立后，伊朗高原上強盛的安息帝國崛起，阻擋了羅馬帝國向東的擴張步伐，大夏也因此得以獨立發展。大月氏西遷后，很快就征服了大夏、康居等西域諸國，建都監氏城，部眾有四十余萬，皆“隨畜移徙，與匈奴同俗，控弦十余萬”，司馬遷則說“控弦一二十萬。”成為中亞霸主。

月氏人滅掉大夏后，將其屬地一分為五，由大月氏的五大部落分別管理，每個部落派往屬地的首領，被月氏王封為翕侯，他們分別是休密翕侯，治和墨城；二曰雙靡翕侯，治雙靡城；貴霜翕侯，治護澡城；肸頓翕侯，治薄茅城；髙附翕侯，治高附城。就這樣過了一百五十年，大致到公元1世紀，中國已進入東漢帝國的統治，匈奴帝國早已土崩瓦解，退居到鄂爾泰山北麓一帶，伊朗高原的安息帝國，也已不復往日輝煌，羅馬帝國則忙于向西歐擴張，被高盧人、日耳曼人所牽制，沒有東進中亞的計劃，大月氏內部也矛盾重重，首先是大月氏北境附屬部族康居人崛起，據說有“勝兵十二萬人”，大月氏疲于應對，國勢漸衰。其次是大月氏南境統治原大夏故地的五翕侯的獨立性日益明顯，尤其是貴霜翕侯丘就卻，此人雄才大胸，英武果敢，先是臣服于喀布爾的希臘王，希臘王被安息王滅掉后，丘就卻趁機宣布獨立，并滅掉了其他四個翕侯國，北上取代了大月氏王室，南下占領喀布爾河谷，于公元50年前后，自稱“王中之王”，建立了貴霜帝國，丘就卻就是貴霜帝國的締造者——迦德菲塞斯一世。

迦德菲塞斯一世死后，其繼承人威瑪·閻膏珍尚且年幼，由其庶長兄威瑪·塔克圖暫時攝政，公元90年，威瑪·塔克圖求取漢朝公主，遭到西域都護班超拒絕，于是派副王謝率兵七萬進攻漢朝，班超率領西域諸國聯軍，使用堅壁清野、靈活機動的戰術應對，最終以少勝多，挫敗了貴霜帝國的進攻，從此貴霜帝國向漢朝進貢。公元105年，威瑪·閻膏珍正式即位，稱為卡德菲茲二世，此人也是一代梟雄，他在位時期（公元105—127年），向西擴張至花拉子模，吞并了錫斯坦地區，向南占領了印度河流域的天竺諸國，并將勢力伸入恒河流域。

卡德菲茲二世去世后，貴霜王朝陷入內亂，其中鎮守天竺的將領迦膩色伽脫穎而出，經過多年的征服戰爭，最終成功統一了整個貴霜帝國。迦膩色伽是威瑪·塔克圖的孫子，威瑪·塔克圖雖曾做過攝者王，但畢竟是庶出，卡德菲茲二世繼位后，威瑪·塔克圖的子孫便無緣王位，迦膩色伽奪取王位后，稱為迦膩色伽一世（公元128—144年在位），開啟了貴霜帝國迦膩色伽王朝的統治。迦膩色伽一世統治時，先是將統治中心南移，將都城從中亞的巴克特里城，遷到印度河稍北的白沙瓦城，隨后不斷向恒河流域的天竺諸國擴張，兵鋒直指華氏城下。

恰在此時，貴霜帝國西鄰的安息帝國，再次被羅馬帝國的皇帝圖拉真打得落花流水，大片的疆域淪陷，為彌補損失，安息帝國轉而進攻貴霜帝國，迦膩色伽一世也不是省油的燈，于是輕而易舉就打敗了安息帝國，成為獨霸中亞、南亞的強盛帝國，不僅保護絲綢之路貿易，而且大力發展大乘佛教，被印度佛教尊為法王，成為和阿育王齊名的印度著名君主。