【導讀】C1QBP 在多種腫瘤中表達水平升高，從而促進腫瘤的增殖和轉移，使其成為重要的治療靶點。然而，迄今為止，尚未發現能夠直接靶向并誘導 C1QBP 降解的藥物。

1月2日，南京醫科大學研究團隊在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發表了研究論文，題為“A new peptide inhibitor of C1QBP exhibits potent anti-tumour activity against triple negative breast cancer by impairing mitochondrial function and suppressing homologous recombination repair”，在這項研究中，研究人員通過基于肽組學的藥物篩選策略，從前體蛋白 GPD1 中發現了一種新的肽 PDBAG1。PDBAG1 在體外和體內均表現出顯著抑制三陰性乳腺癌（TNBC）的效力。其作用機制涉及線粒體損傷和氧化磷酸化（OXPHOS）的抑制，通過直接與 C1QBP 結合實現，從而促進其泛素依賴性降解。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70162

背景信息

01

三陰性乳腺癌（TNBC）的特點是轉移傾向高且總體生存率低，也被稱為“最毒乳腺癌”。由于缺乏激素受體和人表皮生長因子受體 2 的表達，TNBC 對內分泌治療或抗 HER2 治療無響應。盡管近年來治療進展有限，但化療仍是 TNBC 治療的基石。鑒于靶向治療手段匱乏且預后不佳，迫切需要確定可操作的分子靶點和有效的治療策略來管理 TNBC 患者。

C1QBP，也被稱為 p32，主要定位于線粒體、細胞質和細胞膜。作為一種三聚體蛋白，它在轉錄調控、前體 mRNA 剪接、核糖體生物合成和線粒體蛋白質合成等關鍵生物過程中發揮著積極作用。先前的研究表明，C1QBP 在不同惡性腫瘤中的表達增加，尤其是在乳腺癌中，它作為線粒體穩態和代謝的主要調節因子發揮作用。長期以來，有氧糖酵解，也稱為瓦博格效應，一直被認為是癌癥中主要的能量代謝方式。然而，最近的證據對這一觀點提出了挑戰，表明大多數癌細胞并非僅僅依賴糖酵解來生成三磷酸腺苷（ATP）。但是，新研究表明，當乳酸脫氫酶 A/B（LDHA/B）的基因發生紊亂時，即使是侵襲性腫瘤也會出現代謝向氧化磷酸化（OXPHOS）的轉變，這對腫瘤的生長和進展至關重要。僅僅抑制糖酵解不足以根除癌細胞，這突顯了mtOXPHOS在癌癥生物學中的關鍵作用。盡管靶向OXPHOS 的抑制劑具有作為抗癌策略的潛力，但其臨床效益尚未實現。因此，在包括乳腺癌在內的各種癌癥中靶向 OXPHOS 代表了一種有吸引力的治療策略。C1QBP 的下調可抑制乳腺癌的進展，但會增強癌細胞的糖酵解活性，這表明 p32 可能是一種有前景的診斷分子和治療靶點，用于維持癌癥生物學中的代謝平衡。

新肽 PDBAG1 及其在乳腺癌中的體外和體內抗癌效果

02

研究人員利用液相色譜 - 質譜聯用技術（LC-MS）從不同組織中鑒定出潛在的內源性抗癌肽。研究人員選擇了在良性乳腺脂肪組織中高表達且位于前體蛋白功能域內的前四種肽進行合成。用這些肽處理腫瘤細胞后，采用 CCK-8 檢測法檢測了這些肽對腫瘤增殖的影響。值得注意的是，這種經過修飾的肽顯著抑制了 MDA-MB-231 細胞的活力。此外，對 MDA-MB-231 和 MDA-MB-468 細胞的抑制作用顯著，并且表現出劑量依賴性。研究人員將這種工程肽命名為 PDBAG1，其前體在良性脂肪組織中表達水平較高，并且存在于其前體蛋白 GPD1 的功能域內。如圖所示，PDBAG1 在 MDA-MB-231 和 MDA-MB-468 細胞中均表現出強大的細胞穿透特性。隨后，研究人員對 PDBAG1 在三陰性乳腺癌細胞中的功能進行了廣泛研究，發現它顯著抑制了 MDA-MB-231 和 MDA-MB-468 細胞系的增殖、侵襲和遷移，同時適度促進了細胞凋亡。此外，細胞實驗表明，PDBAG1 對包括小鼠三陰性乳腺癌細胞系在內的多種細胞系均表現出顯著的抑制作用。這些顯著的抑制作用在大約 30 微摩爾的濃度下被觀察到。為了評估 PDBAG1 在體內用于三陰性乳腺癌（TNBC）治療時的抗癌特性，研究人員使用人 TNBC 細胞系 MDA-MB-231 接種裸鼠建立了腫瘤異種移植模型。結果清楚地表明，與對照組相比，用 PDBAG1 治療可顯著降低腫瘤重量。這些發現有力表明，PDBAG1 可能有效地抑制體外癌細胞生長，并在 TNBC 異種移植模型中誘導體內腫瘤消退。

新肽 PDBAG1 在體外和體內對三陰性乳腺癌均表現出抑制作用

C1QBP 介導 PDBAG1 引起的三陰性乳腺癌腫瘤消退

03

為了進一步驗證 PDBAG1 通過降低 C1QBP 蛋白表達對三陰性乳腺癌（TNBC）的抑制作用，研究人員構建了過表達 C1QBP 的 MDA-MB-231 細胞系以恢復 PDBAG1 的影響。研究人員將穩定過表達載體和 C1QBP 的 MDA-MB-231 細胞移植到裸鼠的乳腺脂肪墊中，從移植后第 6 天開始，每 3 天測量一次裸鼠的腫瘤體積和體重。從第 7 天開始，每 3 天腹腔注射 10 毫克/千克的 PDBAG1。結果表明，PDBAG1 在體內顯著抑制 TNBC 的生長，而這種作用被 C1QBP 所逆轉。此外，通過 CCK8 檢測發現，穩定敲低 C1QBP 后，PDBAG1 對細胞的抑制作用顯著減弱。另外，研究人員還利用 TCGA 乳腺癌數據對 C1QBP 的表達和預后價值進行了分析。研究人員觀察到，與正常相鄰組織相比，三陰性乳腺癌（TNBC）腫瘤組織中 C1QBP 的 mRNA 表達水平顯著上調，而在其他乳腺癌亞型的腫瘤組織中未發現顯著差異。C1QBP 的高 mRNA 表達水平與 TNBC 患者的無病生存期（DFS）不良顯著相關，但在所有乳腺癌患者中其預后價值并不顯著。這些發現表明，C1QBP 在 TNBC 中高表達，可被肽 PDBAG1 靶向，從而為 TNBC 提供了一個潛在的治療靶點和新的治療策略。

結論

04

綜上，研究人員發現了一種新的肽，它可以靶向 C1QBP，未來有可能提高敏感性并與其他治療分子協同作用。這一發現對腫瘤的精準靶向治療具有重要意義。

【參考資料】

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70162

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