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近日，華東醫(yī)藥申報(bào)的HDM1005注射液臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，適應(yīng)癥為代謝相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD）/代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）。

HDM1005是一款多肽類人胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）受體的雙靶點(diǎn)長(zhǎng)效激動(dòng)劑，該藥物最早于2024年3月獲得NMPA批準(zhǔn)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥為2型糖尿病、超重或肥胖人群的體重管理。目前已獲得Ia期、Ib期(第一部分)臨床試驗(yàn)的頂線結(jié)果，并啟動(dòng)II期臨床試驗(yàn)相關(guān)工作。

關(guān)于HDM1005

HDM1005可通過(guò)激活GLP-1受體和GIP受體，促進(jìn)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）產(chǎn)生，增加胰島素分泌，抑制食欲，延遲胃排空，改善代謝功能，進(jìn)而改善血漿容量、減少氧化應(yīng)激和全身炎癥、改善心血管適應(yīng)性；具有降糖、減重、MASH及射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭（HFpEF）改善的作用。同時(shí)，現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示HDM1005具有良好的成藥性和安全性。

除中國(guó)外，該藥物已在美國(guó)已獲4項(xiàng)適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，即體重管理、代謝相關(guān)脂肪性肝炎、“用于用于阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）合并肥胖或超重患者的治療”、“用于HFpEF合并肥胖患者的治療”。

臨床前藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：（1）在db/db糖尿病小鼠模型上，10 nmol/kg HDM1005降低糖化血紅蛋白的藥效與30 nmol/kg替爾泊肽相當(dāng)；（2）在DIO肥胖小鼠模型上，30 nmol/kg HDM1005減重比例大于同劑量替爾泊肽；（3）食蟹猴皮下注射HDM1005的生物利用度在95%以上，半衰期支持QW給藥；（4）食蟹猴皮下注射HDM1005的心血管安全藥理學(xué)結(jié)果顯示，對(duì)心臟QTC沒(méi)有影響。

關(guān)于GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑

與單一GLP-1RA相比，多靶點(diǎn)藥物的開(kāi)發(fā)將提供更大的治療潛力。新的開(kāi)發(fā)方向致力于將GLP-1RA與涉及能量和營(yíng)養(yǎng)方面的其他治療路徑相結(jié)合，如與GIP、調(diào)節(jié)能量代謝的胰高血糖素（GCG）等相結(jié)合發(fā)揮協(xié)同作用。

GIP是一種腸促胰島素，由小腸上部的K細(xì)胞分泌，正常生理?xiàng)l件下，餐后GIP水平大約是GLP-1的四倍。 與GLP-1不同的是，GIP具有糖依賴的促胰高血糖素性和促胰島素性，即低血糖條件下刺激胰高血糖素分泌，高血糖條件下刺激胰島素分泌。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，在研的GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)治療藥物約60余種，僅替爾泊肽一款藥物獲批。

關(guān)于NASH/MASH

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已取代慢性乙型肝炎成為我國(guó)最常見(jiàn)的慢性肝病（現(xiàn)已更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD）），是指除酒精和其他明確損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)度沉積（＞5%）為主要特征的臨床病理綜合征，是一種與胰島素抵抗、遺傳易感密切相關(guān)的代謝性、應(yīng)激性肝損傷。疾病譜包括非酒精性肝脂肪變（等同非酒精性脂肪肝NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及NASH相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH，現(xiàn)更名為代謝相關(guān)脂肪性肝炎(MASH)）被定義為5%以上的肝臟脂肪變性，合并炎癥、肝細(xì)胞損傷，伴或不伴肝纖維化。可進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌。NASH難以自發(fā)緩解，不合并肝纖維化或僅有輕度纖維化（F0-1）為早期NASH；合并顯著肝纖維化或間隔纖維化（F2-3）為纖維化性NASH；合并肝硬化（F4）為NASH肝硬化。

據(jù)《Mechanisms and disease consequences of nonalcoholic fatty liver disease》研究表明，從NAFL到NASH的轉(zhuǎn)變是相當(dāng)動(dòng)態(tài)的，NAFL患者的纖維化進(jìn)程明顯慢于NASH，每個(gè)階段進(jìn)展需要14年，而NASH患者每個(gè)階段進(jìn)展僅7年，其中20%的NASH患者可被歸類為快速進(jìn)展者；只有20% 的NAFLD 患者患有NASH，其中20% 的人可能會(huì)在3-4 年內(nèi)發(fā)展為肝硬化；NASH相關(guān)肝硬化患者每年發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)為~1.5%-2%。

從人數(shù)上看，全球NASH 患病人數(shù)從2016 年的3.1 億人已上升到2020年的3.5 億；2021-2030 年，全球NASH 患病人數(shù)將持續(xù)增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)2030 年將達(dá)到4.9 億人。中國(guó)NASH 患病人數(shù)呈上升趨勢(shì)，2020 年已達(dá)到3,870 萬(wàn)人；2021-2030年，中國(guó)的NASH 患病率將以更快的速度增長(zhǎng)，2030 年將達(dá)到5,550 萬(wàn)人。

全球NASH患病人數(shù)預(yù)測(cè)

中國(guó)NASH患病人數(shù)預(yù)測(cè)

從市場(chǎng)上看，全球非酒精性脂肪肝病相關(guān)藥物的市場(chǎng)規(guī)模已從2016 年的17 億美元增至2020 年的19 億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為3.2%；非酒精性脂肪肝病藥物市場(chǎng)呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)的趨勢(shì)，預(yù)計(jì)2030 年將達(dá)到322 億美元。中國(guó)非酒精性脂肪肝病相關(guān)藥物的市場(chǎng)規(guī)模，從2016 年的5 億元增至2020 年的7 億元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為5.5%；非酒精性脂肪肝病市場(chǎng)規(guī)模將于2030 年達(dá)到355 億人民幣。

全球非酒精性脂肪肝病市場(chǎng)規(guī)模預(yù)測(cè)

中國(guó)非酒精性脂肪肝病市場(chǎng)規(guī)模預(yù)測(cè)

目前，幾種NASH藥物正處于后期開(kāi)發(fā)階段。靶點(diǎn)涉及法尼酯X受體(FXR)激動(dòng)劑、甲狀腺激素受體β(THR-β)激動(dòng)劑、胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）激動(dòng)劑、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）激動(dòng)劑、乙酰輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19(FGF19)和FGF21類似物、脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑等。

關(guān)于華東醫(yī)藥在GLP-1領(lǐng)域的布局

圍繞GLP-1靶點(diǎn)，華東醫(yī)藥已構(gòu)筑了全方位和差異化的產(chǎn)品管線，包括口服、注射劑在內(nèi)的長(zhǎng)效及多靶點(diǎn)全球創(chuàng)新藥和生物類似藥，包括已上市的利拉魯肽注射液，在研的產(chǎn)品包括生物類似藥司美格魯肽注射液、全球創(chuàng)新口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑HDM1002、雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑HDM1005及SCO-094、長(zhǎng)效三靶點(diǎn)激動(dòng)劑DR10624等多款產(chǎn)品，華東醫(yī)藥已實(shí)現(xiàn)單靶點(diǎn)、雙靶點(diǎn)、三靶點(diǎn)、口服小分子的GLP-1全方位布局。

其中，華東醫(yī)藥GPL-1重磅產(chǎn)品利拉魯肽注射液已獲批用于治療成人2型糖尿病、肥胖或體重超重，是公司GLP-1靶點(diǎn)首個(gè)上市產(chǎn)品，也是首個(gè)國(guó)產(chǎn)利拉魯肽生物藥。

參考資料

1、公司官網(wǎng)

2、德邦證券

3、財(cái)報(bào)網(wǎng)

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