FDA 批準(zhǔn)首個(gè)用于治療罕見(jiàn)肉瘤的轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞療法（TCR-T療法），為治療其他類型實(shí)體腫瘤的下一代療法鋪平了道路。

美國(guó)食品藥品管理局加速批準(zhǔn)了 Adaptimmune 公司的 Tecelra (afamitrisgene autoleucel)，使其成為首個(gè)獲準(zhǔn)用于實(shí)體瘤治療的工程化 T 細(xì)胞療法。今年 7 月，該療法獲準(zhǔn)用于治療滑膜肉瘤。在此之前，今年早些時(shí)候，Iovance 公司的 Amtagvi (lifileucel) 也獲得了非工程化 T 細(xì)胞免疫療法的批準(zhǔn)。該療法將患者自身的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞 (TIL) 注入體內(nèi)，用于治療晚期黑色素瘤。這兩種療法都利用淋巴細(xì)胞上的 T 細(xì)胞受體 (TCR) 來(lái)識(shí)別和攻擊腫瘤，但 TIL 的制造過(guò)程漫長(zhǎng)而艱難，這意味著許多生物技術(shù)公司正在將目光投向 TCR-T 細(xì)胞。

Adaptimmune 的獲批為 TCR-T 細(xì)胞開(kāi)辟了一系列治療選擇，而這是 CAR-T 細(xì)胞無(wú)法比擬的。自 2017 年 CAR-T 細(xì)胞首次獲批以來(lái)，該領(lǐng)域已見(jiàn)證了血癌患者反應(yīng)異常，但實(shí)體瘤患者反應(yīng)不佳。Tecelra 在治療肉瘤方面的療效有望將 TCR-T 細(xì)胞的治療范圍擴(kuò)展到其他實(shí)體癌。

西雅圖弗雷德哈欽森癌癥研究中心的癌癥免疫學(xué)家 Philip Greenberg表示：“Adaptimmune的獲批實(shí)際上為 TCR 工程細(xì)胞創(chuàng)造了一個(gè)平臺(tái)。我們正處于 TCR-T 細(xì)胞應(yīng)用的巔峰時(shí)期。”

TCR-T技術(shù)主要機(jī)制是向普通T細(xì)胞中引入新的基因，使得改造過(guò)的T細(xì)胞能夠表達(dá)有效識(shí)別腫瘤細(xì)胞的TCR（T cell receptor，T細(xì)胞抗原受體），從而引導(dǎo)T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞。

作為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，TCR-T療法目前在國(guó)內(nèi)外正處于如火如荼的臨床驗(yàn)證階段，尤其是在實(shí)體瘤方面取得的成績(jī)可謂是大放異彩。接下來(lái)，無(wú)癌家園小編就給各位癌友們?cè)敿?xì)報(bào)道下相關(guān)臨床研究。

無(wú)癌生存超9年，TCR-T療法讓5例晚期癌癥患者病灶完全消失！

在2024年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上，國(guó)外的研究學(xué)者們報(bào)道了關(guān)于使用源自HLA-A2肝母細(xì)胞瘤患者的 TCR 基因進(jìn)行 T 細(xì)胞受體工程化 T 細(xì)胞療法，使該患者通過(guò)施用磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（Glypican-3，GPC3）肽疫苗達(dá)到完全治愈的臨床研究結(jié)果。

圖源AACR Journals.org官網(wǎng)

GPC3磷脂酰肌醇聚糖3（glypican 3，GPC3）是一種膜表面硫酸肝素乙酰蛋白多糖，在正常細(xì)胞中表達(dá)較少，在許多肝細(xì)胞癌、肝母細(xì)胞瘤、卵巢透明細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞肺癌中高表達(dá)，GPC3起到調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)生長(zhǎng)和細(xì)胞分化的作用，使其成為癌癥免疫治療的極佳靶點(diǎn)。

GPC3在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)率達(dá)74.8%，而在正常肝組織內(nèi)幾乎無(wú)表達(dá)，成為肝癌 CAR-T 治療新的理想靶點(diǎn)。這表明在肝細(xì)胞癌中GPC3的表達(dá)越高，預(yù)后越差。

研究學(xué)者們鑒定了每種 HLA-A24 和 -A2 限制的 GPC3 衍生肽，并進(jìn)行了使用這些肽的各種臨床試驗(yàn)。

他們從用 GPC3 衍生肽治療的一名女性 HLA-A*02:01 陽(yáng)性難治性肝母細(xì)胞瘤患者的 PBMC 中建立了多種具有高親和力的肽特異性 CTL 克隆。通過(guò)與擁有siTCR技術(shù)、在開(kāi)發(fā)包括NY-ESO-1 TCR-T在內(nèi)的TCR-T細(xì)胞療法方面擁有豐富經(jīng)驗(yàn)的Takara Bio Inc.合作研究，通過(guò)創(chuàng)建病毒載體、制備表達(dá)TCR的T細(xì)胞并在各種體外/體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中對(duì)其進(jìn)行評(píng)估，確定了最有效的兩種TCR。這些TCR基因工程T細(xì)胞可以殺死呈GPC3的癌細(xì)胞。

研究結(jié)果令人驚艷！所有5例復(fù)發(fā)和緩解反復(fù)的難治性肝母細(xì)胞瘤患者僅通過(guò)使用這些肽疫苗即可存活 9年以上，且從未有復(fù)發(fā)。因此這種TCR-T療法已被證明是一種有前途的治療方法，適用于HLA-A2陽(yáng)性并表達(dá)GPC3的癌癥患者。

驚艷！全球首項(xiàng)針對(duì)乙肝病毒抗原的TCR-T療法閃耀國(guó)際

乙肝病毒（HBV）-T細(xì)胞受體（TCR）T細(xì)胞免疫療法在HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌（HBV-HCC）患者中的應(yīng)用一直不溫不火，因?yàn)檎５腍BV感染肝細(xì)胞和HBV-DNA整合的HCC細(xì)胞都會(huì)表達(dá)HBV抗原，這會(huì)增加腫瘤外嚴(yán)重肝臟炎癥事件的風(fēng)險(xiǎn)。為了提高這種免疫治療方法的安全性，研究人員開(kāi)發(fā)信使RNA（mRNA）HBV-TCR重定向T細(xì)胞，由于mRNA的瞬時(shí)性質(zhì)，這種細(xì)胞在功能上壽命很短，可以逐漸增加輸注的劑量。

基于來(lái)恩生物創(chuàng)始人研發(fā)的全球首個(gè)靶向HBV抗原的特異性T細(xì)胞受體（TCR）的T細(xì)胞療法，我國(guó)研究人員與其合作，啟動(dòng)了全球第一項(xiàng)針對(duì)HBV抗原的特異性TCR-T細(xì)胞治療肝細(xì)胞癌的臨床試驗(yàn)，并在2022年的美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)年會(huì)（AASLD）上以壁報(bào)的形式報(bào)道了其最新研究進(jìn)展。

此項(xiàng)試驗(yàn)是I期劑量遞增研究，中國(guó)北京解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心招募了8例原發(fā)性HBV-HCC患者，第一個(gè)治療周期輸注四次LioCyx-M，輸注劑量為1×104、1×105、1×106和5×106細(xì)胞/kg體重，1次/周。如果沒(méi)有藥物相關(guān)毒性，患者繼續(xù)接受每周5×106細(xì)胞/kg體重的給藥。治療結(jié)束后長(zhǎng)期隨訪5年。

根據(jù)RECIST 1.1評(píng)估，1例患者在治療后達(dá)到部分緩解（PR），并且緩解期持續(xù)了27.7個(gè)月；另外有3例患者達(dá)到疾病穩(wěn)定（SD），其中2例SD分別維持了3個(gè)月和9.4個(gè)月。

基于臨床反應(yīng)將患者分為疾病進(jìn)展組（PD或SD＜3個(gè)月，n-3）、疾病緩解組（n=5）。截至2022年1月18日，受試者總生存期（OS）中位數(shù)為33.1個(gè)月。疾病緩解組顯示出較大程度的可逆性局部肝臟炎癥，通過(guò)治療谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平的變化來(lái)測(cè)量，表明LioCyx-M的靶向效應(yīng)，并伴有明顯的腫瘤縮小及抗病毒效應(yīng)。疾病緩解組有4例患者出現(xiàn)相對(duì)于基線水平的HBsAg下降，而疾病進(jìn)展組僅有1例患者有此反應(yīng)。

圖源來(lái)恩生物

與索拉非尼的歷史數(shù)據(jù)比較，來(lái)恩的LioCyx-M產(chǎn)品的中位生存期的臨床數(shù)據(jù)獲得顯著提升，翻了3倍！

目前無(wú)癌家園醫(yī)學(xué)部（四零零六二六九九一六）急招以下癌種：

1.乙型肝炎病毒相關(guān)肝細(xì)胞癌；

2.靶向KRAS突變的T細(xì)胞受體基因工程改造T細(xì)胞療法（結(jié)直腸癌、胰腺癌、肺腺癌等實(shí)體瘤）；

3.靶向HPV16陽(yáng)性的既往治療失敗的復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移性宮頸癌！

67%的肝癌患者生存期超2年！國(guó)產(chǎn)實(shí)體瘤TCR-T療法大顯身手！

2023年11月13日，創(chuàng)新免疫療法公司星漢德生物在在美國(guó)波士頓舉行的美國(guó)肝病協(xié)會(huì)年會(huì)（AASLD-The Liver Meeting）上，該公司的乙型肝炎病毒（HBV）特異性的TCR-T細(xì)胞療法SCG101入選最新突破（Late-breaking）臨床研究。

圖源來(lái)自BioSpace官網(wǎng)

SCG101是一種乙肝抗原特異性的TCR-T細(xì)胞療法，可以特異性靶向HBV抗原相關(guān)T細(xì)胞表位,有效清除HBV-HCC腫瘤細(xì)胞、HBV-DNA整合的癌前病變細(xì)胞和HBV感染細(xì)胞。

根據(jù)本次在AASLD年會(huì)公布的內(nèi)容，6例晚期HBV相關(guān)肝癌患者接受了單次5.0×107～1.0×108/kg TCR+ T細(xì)胞輸注，在2例患者達(dá)到部分緩解（PR）中，有1例患者肝病灶達(dá)到病理完全緩解（pCR），另外2例患者疾病穩(wěn)定（SD）并觀察到腫瘤縮小。

研究分析顯示，患者的腫瘤應(yīng)答與SCG101的抗病毒活性高度相關(guān)。研究中全部患者（100%）接受SCG01治療后均觀察到血清HBsAg下降，其中有4例患者更觀察到1～3log的血清HBsAg顯著降低，并維持在低水平長(zhǎng)達(dá)90周（至數(shù)據(jù)截止日），沒(méi)有反彈。同時(shí)，至數(shù)據(jù)截止日，該4例患者均觀察到腫瘤縮小，且無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著延長(zhǎng)至25.8周（超過(guò)2年）。

此前，SCG101于2022年3月獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）和2022年5月獲得新加坡衛(wèi)生科學(xué)局（HSA）的IND批準(zhǔn)，進(jìn)一步確立了SCG101作為同時(shí)在美國(guó)、中國(guó)和新加坡批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的TCR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。

2022年6月底，SCG101獲得FDA臨床試驗(yàn)許可，將在美全面展開(kāi)SCG101的I/II期臨床試驗(yàn)，系統(tǒng)評(píng)估SCG用于乙肝病毒（HBV）相關(guān)肝細(xì)胞癌（HCC）患者的安全性和有效性。