導讀

埃里克·坎德爾（Eric Kandel）是一位著名的神經科學家和生物學家，出生于奧地利的維也納。當時，如詩如樂般的維也納陷入了戰火，最后，他選擇逃離到美國。

來到美國后，他投入了研究神經科學和生物化學領域，特別是關于記憶和學習的分子機制，他在神經科學領域完成了救贖。

2000年，諾貝爾生理或醫學獎聯合授予坎德爾和卡爾森（Arvid Carlsson）、格林加德（Paul Greengard），以表彰他們在神經系統信號傳導方面的發現。 本文為坎德爾的自述。

Eric Kandel | 撰文

深究科學 | 翻譯

01

序章：20世紀30年代的維也納生活

在我早年的生活中，幾乎沒有跡象表明我對生物學的興趣會成為我學術生涯的激情所在。事實上，幾乎沒有跡象表明我會有學術生涯。相反我的早年生活主要由在維也納的經歷塑造，我花了許多年后的時光才逐漸理解自己出生的環境和地點。

1929年11月7日，我出生在維也納，那是在第一次世界大戰后、多民族的奧匈帝國解體后的11年。盡管奧地利的領土（從5400萬減少到只有700萬居民）和政治影響力都大幅度下降，但我年輕時的維也納仍是人才活躍的地方，是世界上偉大的文化中心之一。這個擁有150萬人口的城市，曾誕生過西格蒙德·弗洛伊德（Sigmund Freud）、卡爾·克勞斯（Karl Kraus）、羅伯特·穆齊爾（Robert Musil）、阿瑟·施尼茨勒（Arthur Schnitzler）以及阿諾德·勛伯格（Arnold Schoenberg）等一眾名人。古斯塔夫·馬勒（Gustav Mahler）的音樂和19世紀早期維也納學派的旋律響徹整個城市，如同古斯塔夫·克里姆特（Gustav Klimt）、奧斯卡·科科施卡（Oskar Kokoschka）和埃貢·席勒（Egon Schiele）大膽的表現主義畫作一樣引人矚目。

然而，盡管維也納文化繁榮，但20世紀30年代的維也納仍是一個壓抑、專制的政治體系首都。我當時太年輕，無法欣賞其文化的豐富性，但后來我從在美國更加無憂無慮的青少年時代的視角中，感受到了維也納影響我早年成長的壓抑條件。

Sigmund Freud

甚至在1938年的德奧合并之前，反猶太主義就是維也納生活的慢性特征。占城市人口近20%的猶太人，在公務員制度和社會生活的許多方面受到歧視。盡管如此，他們仍被這座他們居住了一千多年的城市深深吸引。我的父母真心熱愛維也納，多年后，我從他們那里了解到為什么這座城市對他們和其他猶太人有著強大的吸引力。我的父母熱愛維也納的方言、文化精致和藝術價值。“最殘酷的反諷是，這么多猶太人對一個城市有著強烈的依戀，而這個城市多年來卻對他們表現出根深蒂固的仇恨，”維也納及其猶太人的美國歷史學家喬治·伯克利（George Berkley）寫道。歷史學家哈維·佐恩（Harvey Zohn）認為，這種強烈的依戀是世界歷史上最悲劇性的單相思。

在兩次世界大戰的陰霾之間，奧地利猶太人盡管身處艱難的環境，卻仍舊在戲劇、音樂、文學、科學及醫學領域綻放出了耀眼的光芒。薩爾茨堡藝術節在馬克斯·萊因哈特（Max Reinhardt）的精心執導下熠熠生輝，維也納歌劇院在布魯諾·沃爾特（Bruno Walter）的出色指揮下奏響了美妙的樂章。斯特凡·茨威格（Stefan Zweig）與弗朗茨·維爾費爾（Franz Werfel）這兩位德語作家更是備受讀者喜愛，他們的作品在文學界贏得了廣泛的贊譽。

埃利亞斯·卡內蒂（Elias Canetti），這位后來的諾貝爾文學獎得主，早在20世紀30年代便開始了對維也納青年時代的描繪，他的文字深情而細膩，贏得了讀者的深深共鳴。而在科學的殿堂里，兩位奧地利猶太人同樣展現了他們的才華。卡爾·蘭德施泰納（Karl Landsteiner）因發現血型而于1930年榮獲諾貝爾生理學或醫學獎，奧托·洛伊（Otto Loewi）則因對乙酰膽堿——這種能夠減緩心臟跳動的化學遞質的研究，于1936年再獲此殊榮。

Elias Canetti

從現代奧運會誕生至1936年，奧地利運動員共奪得52枚奧運獎牌，其中18枚由猶太運動員摘得，他們的出色表現彰顯了猶太民族的體育精神。而在維也納大學的執業醫師和醫學院教師中，猶太人的身影占據了半壁江山，他們的專業知識和精湛技藝為醫學界注入了新的活力。

這一時期，維也納的醫學仍然吸引著世界各地的學子和病患前來求學和治療。他們與兒科泰斗貝拉·希克（Béla Schick）、耳科專家海因里希·馮·諾伊曼（Heinrich von Neumann）以及精神分析學巨匠西格蒙德·弗洛伊德（Sigmund Freud）等醫學先驅共同學習或接受治療，汲取著知識的養分。

正如這份沉甸甸的成就清單所展現的，我的青年早期正恰逢“奧地利猶太人智力活動的最后繁榮期”，那是一個充滿智慧與創造力的時代，也是一段永遠值得銘記的歷史。

我的父母不是出生在維也納，但他們在那里度過了一生中的大部分時間，他們都在第一次世界大戰開始時來到這座城市，那時他們還很年輕。我的母親夏洛特·齊梅爾斯（Charlotte Zimels）于1897年出生在科洛米亞（Kolomea），這是一個約有4.3萬居民的小鎮，位于奧匈帝國的加利西亞地區。（科洛梅亞現在是烏克蘭的一部分，并已改名為科洛梅亞）。科洛梅亞幾乎一半的人口是猶太人，猶太社區有著非常活躍的文化。我母親來自一個受過良好教育的中產階級家庭，雖然她只在維也納上過一年大學，但她能說會寫英語，也能說德語和波蘭語。

我的父親赫爾曼（Herman）于1898年出生在奧列斯科的一個貧窮家庭，奧列斯科是位于利沃夫（當時稱為萊姆貝格，現為烏克蘭的一部分）附近的一個約有3500人的小鎮。第一次世界大戰期間，他高中畢業后直接被征召入奧匈帝國軍隊。戰后，他不得不自謀生路，從此再也沒有回到學校。

我的父母在維也納相遇，并于1923年結婚，那時我父親剛成為一家小玩具店的主人。我的哥哥路易斯（Lewis）于1924年11月14日出生，我比他晚出生了五年。我們住在一個小公寓里，位于第九區的塞韋林加斯街8號，那是一個中產階級社區，靠近醫學院，距離弗洛伊德的公寓也不遠，但我們與他沒有任何關聯。我的父母都在店里工作，家里還有一個全職保姆幫忙做家務。

我就讀于離家很近的一所學校。和維也納的大多數小學一樣，這所學校非常傳統且優秀。我沿著哥哥路易斯五年前在這所學校里由同一位老師指導的足跡，一路前行。在維也納的日子里，我始終感覺，自己無法達到他那非凡的才智。當我還剛剛開始識字和寫字的時候，他已經開始精通希臘語，并學會了彈鋼琴。

我最早的美好回憶都與家庭團聚和度假有關。每個星期天的下午，我的姨媽米娜（Minna）（我母親的妹妹）和姨父斯魯爾（Srul）都會來喝茶。這時，我父親和姨父就會玩牌，父親玩牌特別在行，每每能調動氣氛，帶來歡聲笑語。我們在外祖父母赫施（Hersch）和多拉·齊梅爾（Dora Zimels）家慶祝逾越節，每年8月我們總會去奧地利下奧地利州東南部的莫尼希基興度假，那里離維也納不遠，是一個小農莊。

1934年，希特勒進軍了奧地利，維也納也亂成了一鍋粥。維也納暴徒們陷入了民族主義狂熱，通過毆打猶太人、破壞他們的財產來宣泄情緒。長期以來習慣了納粹在德國采取的戰術的外國評論家們，對奧地利納粹的肆意暴行感到震驚，就連德國納粹也對維也納發生的攻擊的兇殘程度感到驚愕，甚至備受鼓舞。

德國劇作家卡爾·楚克邁耶（Carl Zuckmayer）在自傳中描述，奧地利被吞并后的幾天里，維也納變成了一座“像希羅尼穆斯·博斯（Hieronymus Bosch）筆下的噩夢畫作”般的城市。情況就好像是：

“哈迪斯（Hades，古希臘神話中的冥界之王）打開了冥界之門，將最卑劣、最可惡、最可怕的惡魔都吐了出來。在我一生中，我曾見識過不加約束的人類對恐怖或恐慌的直觀感受。我參加過第一次世界大戰中的十幾場戰役，經歷過炮火轟擊、毒氣攻擊、沖鋒陷陣。我目睹了戰后時代的混亂、殘酷的起義、街頭巷戰、會議廳斗毆。1923年慕尼黑希特勒奪權未遂時，我作為旁觀者見證了整個過程。我也見證了納粹統治柏林初期的情形。但這一切都無法與維也納的那段日子相提并論。維也納當時所經歷的一切與德國奪權無關……維也納當時所經歷的是一股由嫉妒、怨恨、痛苦、盲目的惡意復仇欲望匯成的洪流。所有更好的本能都被壓制了……只有那些麻木不仁的群眾被釋放了出來……那是暴徒們的巫婆之夜。所有彰顯人類尊嚴的東西都被埋葬了。”

在維也納的最后一年，從某種意義上來講，是決定性的一年，它培養了我對美國生活的深刻感激之情。即便是我這樣受過精神分析訓練的人，試圖將我后來生活的復雜興趣和行動追溯到我年輕時的少數幾段經歷，大概也是徒勞無益的。然而，我不禁認為，在維也納的最后一年所經歷的事情，幫助我確定了后來對心智、人的行為、動機的不可預測性以及記憶的持久性的興趣。多年來，我的專業興趣從年輕時在哈佛大學對歐洲思想史的興趣，發展到了對納粹時期德國知識分子動機的研究，再到對精神分析的興趣，它更系統地探討了精神過程，最后又發展到了對意識和無意識記憶生物學的興趣。在此過程中，我反復探討這些主題。

我在維也納的早期經歷幾乎可以肯定地促成了我對人類行為矛盾性和復雜性的好奇心。我們該如何理解那么多人突然釋放出如此巨大的惡意？一個受過高等教育、有教養的社會，一個曾在歷史某一時刻孕育出海頓、莫扎特和貝多芬音樂的社會，為何會在歷史的下一個時刻淪為野蠻狀態？顯然，這個問題的答案很復雜，許多這一時期的學者都嘗試給出了部分答案。對于像我這樣的學者來說，一個令人不安的結論是，一個社會的文化并不是它尊重人類生命的可靠指標。

02

美國移民安置

毋庸置疑，1939年4月抵達美國對我來說就像呼吸到了一口新鮮空氣。盡管我從未真正說過“終于自由了”，但我當時確實有這樣的感覺，而且至今仍是這樣。我們在布魯克林安頓下來，最初與母親的父母同住。我的祖父赫什·齊梅爾（Hersch Zimels）是一個篤信宗教、學識淵博、有些不問世事的人。我哥哥說，我祖父是他所認識的唯一一位能說七種語言但任何一種都讓人聽不懂的人。祖父和我很投緣，他欣然說服我在1939年夏天向他學習希伯來語，這樣我就有資格獲得弗拉特布什猶太中學（Yeshiva of Flatbush）的獎學金了。弗拉特布什猶太中學是一所非常優秀的希伯來教會學校，以極高的水平提供世俗和宗教教育。在他的指導下，我于1939年秋季入學。到1944年我畢業時，我講希伯來語幾乎和講英語一樣流利，已經用希伯來語通讀了摩西五經、列王紀、先知書和士師記，還學習了一些塔木德經的內容。

父母抵達美國后，父親在一家牙刷廠工作。盡管他不喜歡在工廠工作，但他還是像往常一樣全身心地投入工作，很快便因為生產牙刷速度太快，使其他工人顯得動作緩慢而遭到工會主管的訓斥。父親不為所動，他熱愛美國——他經常稱之為“金色的梅迪納”，即金色之州。即使在維也納時，他就已經熱衷于閱讀卡爾·梅（Karl May）的小說，這位作者的書贊美了美國西部的征服和美國印第安人的勇敢。

Karl May

隨著時間的推移，父親攢夠了錢，在布魯克林教堂大街411號租下了一家簡樸的服裝店，還置辦了一些設備。我們住在店鋪樓上的公寓里。父母一起經營店鋪，銷售簡單的女式連衣裙和圍裙，以及男式襯衫、領帶、內衣和睡衣。父母這樣努力，不僅足以養活我們全家，還供我上大學和醫學院。父親一直經營著這家店，直到1976年他78歲去世前一周。母親不久之后賣掉了店鋪，于1991年以94歲高齡去世。

03

伊拉斯姆斯霍爾高中和哈佛學院

1944年，當我從弗拉特布什猶太中學畢業時，這所學校還沒有高中部。于是，我去了位于布魯克林的一所當地公立高中——厄勒姆中學（Erasmus Hall High School），當時這所學校在學術上非常強大。在這里，我開始對歷史、寫作和女孩子產生興趣。我參與學校報紙的編輯工作，并擔任體育編輯。我還踢足球，是田徑隊的聯合隊長。在我的歷史老師約翰·坎帕尼亞（John Campagna）的鼓勵下，我申請了哈佛大學，成為全班約1400名學生中僅有的兩名被錄取的學生之一，我們倆都獲得了獎學金！哈佛大學確實名不虛傳！

盡管我對自己的好運感到興奮不已，但我對離開厄勒姆中學感到擔憂，深信自己再也體會不到在那里感受到的純粹快樂。正是在厄勒姆中學，我第一次感覺到自己從哥哥路易斯（Lewis）的陰影中走出來。現在，我有了自己獨特的興趣——爵士樂、體育、美國憲法史——這些都不是路易斯感興趣的東西。在哈佛大學，我主修19世紀和20世紀歐洲歷史和文學，并以《三位德國作家對國家社會主義的態度：卡爾·楚克邁耶、漢斯·卡洛薩和恩斯特·容格》為題撰寫了榮譽論文。當時，這三位作家都健在，他們分別代表了法西斯政治光譜上的不同立場——毫不妥協的自由反對和移民（楚克邁耶）、無奈的接受和內心的（精神）移民（卡洛薩），以及智力支持（容格）。我得出了一個相當令人沮喪的結論：許多德國藝術家、知識分子和學者都過于熱切和投機地屈從于國家社會主義的民族狂熱和種族主義宣傳。歷史研究表明，希特勒在執政的第一年并沒有得到廣泛的民眾支持。如果知識分子能夠有效地動員起來，并帶動部分普通民眾，希特勒的政府可能早就倒臺了。

最初，我打算在歐洲思想史領域繼續深造，就像我的本科論文一樣。然而，在哈佛學習期間，我結識了一位名叫安娜·克里斯（Anna Kris）的同學，她和她的父母厄恩斯特和瑪麗安·克里斯（Ernst and Marianne Kris）（都是弗洛伊德圈子里的著名精神分析學家）也從維也納移民而來。安娜和她的父母對我產生了很大的影響，讓我對精神分析產生了興趣。現在回想起來，1950年，精神分析對于年輕人的吸引力非同尋常。在20世紀上半葉，精神分析為人們深入了解人類思維提供了驚人的洞見——關于無意識的心理過程、心理決定論，以及也許最有趣的是，人類動機的非理性。因此，在1950年，精神分析為人類思維提供了比其他任何心理學派都更連貫、有趣且細微的觀點。此外，安娜的父母以他們最富有智慧和趣味的形式代表了學術精神分析，他們是非凡的人——聰明、有文化、充滿熱情。厄恩斯特·克里斯曾是維也納藝術史博物館的應用藝術策展人，成為精神分析學家之前，他是一位世界級的藝術史學家。從事精神分析之后，他專注于藝術心理學，在這一領域，他幫助培訓了包括著名歷史學家恩斯特·貢布里希在內的許多人。瑪麗安·克里斯是一位優秀的治療師，是維也納著名兒科醫生奧斯卡·里（Oskar Rie）和弗洛伊德最好的朋友的女兒。瑪麗安又是弗洛伊德杰出的女兒安娜·弗洛伊德（Anna Freud）的密友。

厄恩斯特和瑪麗安·克里斯對我和安娜的其他朋友都非常慷慨和鼓勵。由于我經常與他們及其同事交流，我開始認同他們的觀點，即精神分析為理解思維（包括動機的非理性本質以及無意識和有意識記憶）提供了一種迷人的新方法，也許是唯一的方法。隨著時間的推移，這對我來說比歐洲文學和思想史更有趣、更激動人心。

04

紐約大學醫學院

然而，要想成為一名執業精神分析師，最好還是去醫學院學習，成為一名醫生，然后再以精神科醫生為目標接受培訓——這是一條我之前從未考慮過的學習道路。因此，在1951年，我幾乎是一時沖動，去了哈佛大學的暑期學校，并選修了入門化學課程。那個夏天，在劍橋，我和羅伯特·戈德伯格（Robert Goldberger）、亨利·努恩伯格（Henry Nunberg）、詹姆斯·施瓦茨（James Schwartz）和羅伯特·斯皮策（Robert Spitzer）合租了一間房子，我們后來都成了終生的朋友。幾個月后，基于這一門化學課程和我大學期間的整體成績，我被紐約大學醫學院錄取，但條件是必須在1952年秋季入學前完成剩余的課程要求。

我進入紐約大學醫學院，立志學習精神病學，成為一名精神分析師。雖然我在實習和精神病學住院期間一直堅守這一職業規劃，但到了醫學院的最后一年，我對醫學實踐的生物學基礎產生了濃厚的興趣（我的同學們也都如此），于是我決定要學習一些有關心靈生物學的內容。在20世紀50年代，大多數精神分析師認為心靈是非生物性的。然而，一些精神分析師——特別是兩位我親自認識、具有神經學背景的精神分析師勞倫斯·庫比（Lawrence Kubie）和莫蒂默·奧斯托（Mortimer Ostow）——已經開始討論大腦生物學對精神分析未來可能產生的重要性。在和他們以及另一位以生物學為方向的精神分析師悉尼·馬戈林（Sydney Margolin）進行了充分的討論之后，我決定在哥倫比亞大學選修哈利·格倫德費斯特（Harry Grundfest）的課程。當時，紐約大學沒有從事基礎神經科學研究的教職員工，而在1955年，格倫德費斯特是紐約地區最具思想深度的神經生物學家。

Lawrence Kubie

05

哈里·格倫德費斯特在哥倫比亞大學的實驗室

格倫德費斯特于1930年在哥倫比亞大學獲得動物學和生理學博士學位，之后繼續在哥倫比亞大學進行博士后研究，師從塞爾格·赫克特（Selig Hecht）。赫克特是一位杰出的心理物理學家，他對光轉導（即光轉化為神經信號）很感興趣。（赫克特還是喬治·沃爾德（George Wald）的老師，后者于1967年因發現視覺色素的化學結構而獲得諾貝爾獎。）格倫德費斯特于1935年加入洛克菲勒研究所，并在那里與赫伯特·加斯爾（Herbert Gasser）合作了十年。1944年，格倫德費斯特還在實驗室時，加斯爾與約瑟夫·厄蘭格（Joseph Erlanger）因將示波器引入神經生理學研究而共同獲得了生理學或醫學諾貝爾獎。這一方法使得對傳播動作電位的波形和傳導速度的精確時間分辨率成為可能。在與格倫德費斯特的合作中，加斯爾詳細闡述了他的發現，即動作電位的傳導速度取決于軸突的直徑。格倫德費斯特還通過測量混合神經中軸突直徑的橫截面，對復合動作電位進行了重建，這部分工作構成了加斯爾諾貝爾獎演講的主要內容。

我決定與格倫德費斯特一起工作，這得到了我的新朋友丹尼斯·比斯特林（Denise Bystryn）的強烈鼓勵。丹尼斯是一位極具魅力和趣味性的法國女子，我剛認識她，后來還娶了她。丹尼斯也是猶太人。她的母親幫助她的父親從法國集中營逃脫，她的父母在法國西南部躲藏起來，從而躲過了納粹的迫害。在那段時間的大部分時間里，丹尼斯都與父母分開，藏身于卡奧爾附近的一個天主教學校。丹尼斯的經歷雖然更為艱難，但在很多方面與我的經歷相似，這對她來說似乎意義重大，但當我們初次見面時，我對此卻毫不在意。然而，多年來，我們在歐洲的共同經歷證明對我們兩人的生活都產生了決定性的影響。

1949年，丹尼斯和她的弟弟讓-克洛德（Jean-Claude）以及她的父母移民到了美國。丹尼斯在紐約法語學校學習了一年，并在17歲時以大三學生的身份被布林茅爾學院錄取。19歲時從布林茅爾學院畢業后，她進入哥倫比亞大學攻讀社會學研究生。我們相遇時，她剛開始與羅伯特·默頓（Robert Merton）一起研究醫學社會學方面的博士論文。丹尼斯的父親是一位才華橫溢的機械工程師，不幸的是，在我遇到丹尼斯的前一年就去世了。他曾建議她嫁給一個貧窮的知識分子，因為他很可能會有足夠的雄心壯志去做有趣的研究。丹尼斯認為自己遵循了這條建議（她確實嫁給了一個貧窮的人），并總是鼓勵我做出有利于科學研究的決定。

在格倫德費斯特的實驗室里，我和多米尼克·珀普拉（Dominick Purpura）一起度過了最初幾個月，他是一位獨立的年輕科學家，剛剛開始自己的大腦皮層生理學職業生涯。令我驚訝的是，我發現自己在實驗室里的第一次經歷非常有趣，與課堂截然不同。當然，我們提出的研究問題讓我著迷，討論也深入而愉快。多米尼克非常聰明，也很有趣。（我曾把他比作神經生物學的伍迪·艾倫。）但實驗的實際操作過程也很愉快，成功時更是令人心滿意足。不過，我開始擔心我們用來研究樹突電學特性的復雜問題的方法。我們使用誘發反應，通過刺激大腦皮層的小區域來激活成千上萬的神經元，我認為這些方法過于間接，難以得出易于解釋的結果。當然，格倫德費斯特和珀普拉也對此感到擔憂，并多次討論從大腦皮層神經元直接進行細胞內記錄，但他們都不認為這能成功。

Dominick Purpura

06

史蒂芬·庫夫勒簡介

正是在這種心境下，我結識了斯蒂芬·庫弗勒（Stephen Kuffler）。庫弗勒是一名在維也納接受過培訓的醫生，后來轉行成為生理學家，他和伯納德·卡茨（Bernard Katz）以及約翰·埃克爾斯（John Eccles）一起，成為了我神經生物學領域的偉大英雄之一。一天晚上，格蘭德費斯特（Grundfest）把1955年9月20日的《普通生理學雜志》扔到我面前，上面有三篇庫弗勒關于龍蝦和螯蝦孤立感覺神經細胞的樹突和胞體興奮與抑制的論文。格蘭德費斯特說庫弗勒非常優秀，這些論文為樹突的分級特性提供了直接證據，這些證據與他和普普爾拉（Purpura）在皮質神經元中觀察到的現象一致。我把雜志帶回家，盡可能認真地閱讀了這些論文。雖然我所理解的內容相對較少，但有一點卻立即凸顯出來。庫弗勒在制備樣本的過程中研究了樹突，他能夠實際觀察到樹突，并能直接從樹突上進行記錄。在研究樹突時，庫弗勒使用了無脊椎動物的感覺神經元，這種神經元的樹突伸入骨骼肌，與脊椎動物的肌肉紡錘體非常相似。在這三篇論文的引言中，庫弗勒寫道：

Stephen Kuffler

“目前這種制備方法的最大優點在于其易接近性，因為所有的細胞成分都可以被分離出來并可視化觀察。此外，通過利用制備過程中拉伸受體性質所提供的生理機制，可以控制和分級這些結構的興奮性狀態……

值得注意的是，甲殼類動物的感覺細胞具有許多解剖學特征，這些特征與許多脊椎動物的中樞神經系統細胞有著驚人的相似之處。”

我從庫弗勒的論文中學到了一個做好科學研究的新標準——擁有一份適合測試待解答問題的制備樣本的重要性。庫弗勒教會我尊重無脊椎動物神經生物學的力量。

1956年6月，我從醫學院畢業后，與丹尼斯（Denise）結婚。我們在唐格伍德（Tanglewood）度過了一段短暫的蜜月之旅后，我開始在蒙特菲奧雷醫院（Montefiore Hospital）實習，而她繼續在哥倫比亞大學（Columbia）進行論文研究。我回到格蘭德費斯特的實驗室，與斯坦利·克蘭（Stanley Crain）一起度過了六周的時間。克蘭在無脊椎動物組織培養神經細胞的電生理學研究方面開創先河。克蘭教我如何制作微電極，如何從螯蝦巨型軸突中獲取和解釋細胞內記錄。這些實驗證實了我從庫弗勒論文中獲得的見解。從克蘭那里，我也首次了解到細胞過程的普遍性。

基于我在他實驗室度過的兩個短暫時期，格蘭德費斯特提議提名我擔任國立衛生研究院（NIH）的職位，這是除了參加醫師征兵計劃之外的另一種選擇，該計劃為朝鮮戰爭后的軍事人員提供醫療人員。在格蘭德費斯特的推薦下，我被NIMH/NINCDS神經生理學實驗室主任韋德·馬歇爾（Wade Marshall）錄用。

07

美國NIH的神經生理學實驗室

當我抵達貝塞斯達（Bethesda）時，韋德·馬歇爾（Wade Marshall）已經度過了他職業生涯的巔峰時期。20世紀30年代，他可以說是美國從事大腦研究的最有前途、成就最高的年輕科學家。1936年，他在芝加哥大學拉爾夫·杰拉德（Ralph Gerard）實驗室攻讀研究生時，發現通過移動貓肢體上的毛發，可以在大腦皮層的體感處理區域記錄到電偏轉。他意識到，可以利用這種電信號（誘發反應）來繪制大腦上身體表面的表示圖。

Wade Marshall

為了進一步研究這個問題，他加入了約翰·霍普金斯醫學院生理學系主任菲利普·巴德（Phillip Bard）的博士后研究團隊。1937年，巴德已經成為美國神經生理學領域的重要人物。他和他的學生克林頓·伍爾西（Clinton Woolsey）一起，通過手術去除了猴子的軀體感覺皮層，并研究了這對“定位反應”（一種觸覺行為）的影響。馬歇爾與伍爾西和巴德一起，開展了一系列經典研究，他們繪制了軀體感覺皮層中來自身體表面的感覺輸入的示意圖，并表明整個身體的拓撲表示被連接到了大腦中。這提供了大腦感覺系統神經表示的第一個系統視圖。如今，這張圖仍然出現在每一本神經科學教科書中。接下來，馬歇爾與約翰·塔爾博特（John Talbott）合作，繪制了紋狀皮層中的視網膜輸入圖。最后，他與哈洛·W·阿德斯（Harlow W. Ades）合作，繪制了聽覺皮層中的耳蝸輸入圖。

通過這些經典研究，馬歇爾徹底改變了大腦感覺表示的研究，并表明大腦對觸覺、視覺和聽覺這三種主要感覺中的每一種都有系統的拓撲圖。然而，這些驚人的科學成就是有代價的，馬歇爾因此心理上疲憊不堪，甚至一度崩潰，多年來完全放棄了科學研究。大約在1945年他回歸時，轉而研究一個全新的問題：皮層擴散性抑制的研究，這是一種皮層電活動的傳播性、可逆性沉默。馬歇爾喜歡偶爾做實驗，但他已經失去了科研動力，現在他把大部分精力和興趣都集中在行政事務上，并且他做得很好。雖然馬歇爾性格古怪、情緒多變、難以預測，但他卻是一位出色的實驗室主任。他特別支持年輕科學家，慷慨大方，給了我們很大的自由。

1957年我剛到國立衛生研究院（NIH）時，神經外科醫生威廉·斯科維爾（William Scoville）和認知心理學家布倫達·米爾納（Brenda Milner）描述了那位現在著名的病人H.M.。為了治療無法控制的雙側顳葉癲癇，斯科維爾去除了H.M.大腦兩側的內側顳葉，包括一個位于其深處的結構——海馬體。手術后，H.M.的癲癇發作基本上得到了消除。然而，雖然H.M.保留了所有認知功能，但他卻失去了將新信息存入長期記憶的能力。這些發現確定了內側顳葉和海馬體是專門負責記憶存儲的部位。

在斯科維爾和米爾納的論文發表之前，與記憶定位研究聯系最緊密的人是哈佛大學心理學教授卡爾·拉什利（Karl Lashley），他可能是20世紀上半葉美國神經心理學領域最具影響力的人物。拉什利在大鼠的大腦皮層表面進行了探索，并系統地移除了不同的皮層區域。然而，他未能確定出任何特殊的腦區對記憶存儲是特有的或必要的。基于這些實驗，拉什利提出了質量作用定律，即記憶并不是定位于皮層的任何特定區域，而是皮層整體的分布式特性。拉什利認為，任何記憶缺陷的程度都與移除的皮層區域的大小相關，而不是與其具體位置相關。

Karl Lashley

由于我已經開始從生物學的角度思考精神病學和心理分析的問題，因此學習和記憶的細胞與分子機制對我來說是一個值得研究的美妙問題。我最初對學習的研究產生興趣是在哈佛大學，當時偉大的行為主義者B.F.斯金納（B.F. Skinner）在20世紀50年代是那里的一股強大力量。當時我就很清楚，學習和記憶是行為的核心，因此也是精神病理學和心理治療的核心。當時關于學習和記憶的細胞機制一無所知，而現在研究它們的細胞技術剛剛開始出現——其中的一些基礎，我在格蘭德菲斯特（Grundfest）實驗室從斯坦利·克蘭（Stanley Crain）那里學到了。

我剛到國立衛生研究院（NIH）時，對如何著手研究記憶的生物學感到困惑和模糊。因為細胞內記錄在我看來是研究神經細胞的強大分析工具，而且海馬體對記憶似乎尤為重要，所以我想從細胞的角度探索海馬體。這對我來說更具吸引力，因為偉大的西班牙解剖學家拉蒙·卡哈爾（Ramón y Cajal）和洛倫特·德·諾（Lorente de Nó）曾指出，海馬體的細胞結構在哺乳動物中極為保守，而主要的細胞類型——錐體細胞位于一個離散層，容易用微電極定位。此外，錐體細胞的軸突進入一個大纖維束（穹窿），這使得可以通過刺激穹窿中的軸突并反向刺激錐體細胞，從電生理學角度識別錐體細胞。我想將錐體神經元與當時研究得很好的唯一其他哺乳動物神經元——脊髓運動神經元進行比較會很有趣。我認為錐體細胞本身的特性可能會揭示一些關于記憶存儲的信息。我之所以敢于嘗試這項技術要求高的研究，是因為卡爾·弗蘭克（Karl Frank）在我們隔壁的實驗室，他與約翰·埃克爾斯（John Eccles）并肩開展脊髓運動神經元的細胞內記錄研究。雖然弗蘭克本人認為研究海馬體是碰運氣，但他并沒有阻止我。

我一開始著手研究，就幸運地遇到了奧爾登·斯賓塞（Alden Spencer）。他剛從俄勒岡大學醫學院（University of Oregon Medical School）畢業，就加入了馬歇爾（Marshall）的實驗室。和我一樣，奧爾登也對學習和記憶的生物學產生了興趣。因此，我幾乎沒費什么力氣就說服他和我一起研究海馬體。雖然奧爾登沒有細胞內記錄的經驗，但他在俄勒岡大學醫學院從事過大腦的電生理學研究，并與約翰·布魯克哈特（John Brookhardt）共事。奧爾登的才華出眾，他手術技藝精湛，對哺乳動物大腦的解剖結構也有著深入的了解。

由于我們既無知又魯莽，所以并不畏懼弗蘭克和其他人認為的技術難題，即從跳動的大腦中的皮層神經元獲取細胞內記錄。奧爾登和我開發了一種簡單的方法來減少海馬體中的脈動，這使得我們有時能夠獲得高質量的記錄，持續時間長達一個小時，從而可以對海馬體錐體細胞的電學特性進行初步分析。我們利用從弗蘭克那里學到的強大方法，輕而易舉地取得了一些基礎性的研究成果。首先，我們發現海馬體神經元的動作電位不僅在軸突起始處產生，如運動神經元一樣，還在第二個位點產生，我們推測這個位點是頂樹突。這些假定的樹突動作電位，我們稱之為快速預電位，似乎會觸發軸突起始處的放電。其次，我們發現與運動神經元不同，在沒有突觸活動的情況下，海馬體神經元并不會保持沉默，而是傾向于自發放電，而這種放電通常以由去極化后電位疊加維持的尖峰爆發形式出現。第三，我們發現海馬體神經元啟動了一個強大的反復抑制系統，產生了長時間的抑制——比脊髓中看到的抑制要長幾個數量級。

僅僅從海馬體神經元獲得細胞內記錄的技術成功，以及我們能夠解決的幾個有趣問題，就引起了國立衛生研究院（NIH）資深同事們的熱情關注，并得到了他們的鼓勵和幫助——包括馬歇爾、弗蘭克、邁克爾·富爾特斯（Michael Fuortes）以及弗蘭克的才華橫溢的同事、偉大的日裔美籍生物物理學家伊奇吉·塔薩基（Ichiji Tasaki）。約翰·埃克爾斯（John Eccles）訪問NIH時，也給予了慷慨的評價。但即使在我們最狂妄的時刻，我們也意識到我們的經歷只是NIH的一個典型故事。在NIH的內部項目中，年輕且缺乏經驗的人有機會自己嘗試新事物，他們知道無論轉向何處，都有經驗豐富的人伸出援手。

此外，奧爾登和我在回顧我們的工作時意識到，海馬體神經元的細胞特性與脊髓神經元的特性并沒有足夠的不同，無法解釋海馬體儲存記憶的能力。因此，我們逐漸意識到一個事后看來顯而易見的事實：學習和記憶的神經元機制可能并不在于神經元本身的特性。相反，由于神經元的信號特性頗為相似，我們開始認為重要的是神經元之間的功能連接。學習的基礎必須在于通過適當的感官信號對相互連接進行修改。這一結論雖然事后看來顯而易見，但我們是通過閱讀和學習、彼此討論，才逐漸有效地思考學習和記憶的生物學問題。

這一認識促使我們重新評估我們的研究策略。由于海馬體擁有大量的神經元和無數的相互連接，因此并不是研究的起點。盡管我們現在對海馬體相當熟悉，但要弄清楚與學習相關的特定感官信息是如何到達海馬體，或海馬體處理的學習信息如何影響運動輸出，將極為困難。

因此，艾登和我確信，在細胞層面上對學習的研究取得進展需要一種截然不同的方法。艾登是一位堅定的哺乳動物神經生理學家，他轉向脊髓研究，特別是脊髓反射的可變性研究，并繼續與理查德·湯普森（Richard Thompson）合作做出了重要貢獻。

然而，即使脊髓也證明難以進行詳細的細胞分析，艾登和湯普森最終都放棄了這一研究。

08

尋求一個易于處理的學習系統

在庫夫勒（Kuffler）、格蘭德菲斯特（Grundfest）和克萊恩（Crain）的影響下，我渴望在學習和記憶的生物學領域采取更為激進的還原主義方法。我希望找到一種系統，既可以服務于學習的細胞學研究，又能像槍烏賊的巨大軸突那樣服務于動作電位的研究，或者像青蛙的神經肌肉突觸那樣服務于突觸傳遞的研究。我希望在一種實驗動物身上研究學習，這種動物能夠通過學習改變簡單行為。理想的情況是，這種行為應該只由少數幾個大且易于接觸的神經細胞控制，以便將動物的外在行為與控制該行為的細胞中所發生的事件聯系起來。

這種還原主義方法在生物學中一直很有傳統。在神經生物學中，霍奇金（Hodgkin）和赫克斯利（Huxley）對槍烏賊巨大軸突的研究、伯納德·卡茨（Bernard Katz）對青蛙神經肌肉突觸的研究以及基弗·哈特萊恩（Keefer Hartline）對鱟眼睛的研究都是其典范。然而，當涉及行為研究時，大多數研究者都不愿采用嚴格的還原主義策略。在20世紀50年代和60年代，人們常說行為是生物學中不太可能通過簡單動物模型（尤其是無脊椎動物）產生豐碩成果的領域，因為真正具有學習能力的大腦——哺乳動物的大腦，尤其是人類的大腦——非常復雜，以至于從對無脊椎動物的研究中得出的推論無法成立。人們認為，由于人類擁有簡單動物所沒有的高級能力，因此人類必須擁有與無脊椎動物在質量上截然不同的神經元組織類型。盡管這些論點有一定道理，但它們卻忽略了一些關鍵問題。康拉德·洛倫茨（Konrad Lorenz）、尼科·廷伯根（Niko Tinbergen）和卡爾·馮·弗里施（Karl von Frisch）等比較行為學家的研究表明，包括學習基本形式在內的某些行為模式在人類和簡單動物之間是共通的。因此，從一開始我就相信，記憶存儲的機制在進化過程中很可能是保守的，對簡單動物學習的細胞分析將揭示出也存在于更復雜生物體中的普遍機制。

毫不奇怪，在我早期從事這項研究時，神經生物學領域的一些資深研究者，尤其是約翰·埃克爾斯（John Eccles），強烈反對我采取這種策略。他的擔憂在一定程度上反映了神經生物學中可接受研究問題的現有等級制度。我被告知，很少有自尊自重的神經生理學家會放棄對哺乳動物學習的研究，轉而研究無脊椎動物。我是不是在葬送我的職業生涯？更讓我擔憂的是，一些我所認識的非常博學的心理學家所表達的疑慮，他們真誠地懷疑在簡單的無脊椎動物身上能找到有關學習和記憶的有趣之處。然而，我已下定決心。由于我們對學習和記憶的細胞生物學一無所知，我相信，任何關于經驗如何改變行為的見解，無論動物或任務多么簡單，都將證明是非常有啟發性的。

John Eccles

經過廣泛搜索，包括小龍蝦、龍蝦、蒼蠅和線蟲Ascaris，我最終選擇了海兔（Aplysia）這種巨型海洋蝸牛。海兔具有以下三大技術優勢：（1）神經系統細胞數量少；（2）細胞體積異常大；（3）隨著我對海兔研究的深入，我發現很多細胞是不變的，可以作為獨特的個體來識別。在1960年離開國立衛生研究院（NIH）之前，我安排了與當時世界上僅有的兩位研究海兔的科學家之一拉迪斯拉夫·陶克（Ladislav Tauc）的合作，我將在完成住院醫師培訓后，于1962年9月加入他的團隊，擔任博士后研究員。在這里，丹尼斯的建議再次起到了決定性作用。當時研究海兔的只有兩個人，都是法國人——陶克的實驗室在巴黎，安吉麗克·阿爾瓦尼塔基-查拉佐尼蒂斯（Angelique Arvanitaki-Chalazonitis）在馬賽工作。到目前為止一切順利！但是，身為巴黎人的丹尼斯是個徹頭徹尾的巴黎沙文主義者，她認為在馬賽生活就像住在奧爾巴尼（紐約州北部的一個小鎮）一樣。所以，最后我選擇了陶克和巴黎，事實證明這是一個極好的選擇。

09

在哈佛醫學院接受精神病學住院醫師培訓

然而，在前往巴黎之前，我已經承諾要接受為期兩年的精神病學住院醫師培訓。因此，我于1960年春天離開了國立衛生研究院，開始在哈佛醫學院馬薩諸塞州精神衛生中心接受精神病學住院醫師培訓。當我到達哈佛時，我發現了一個意想不到的驚喜。史蒂文·庫弗勒（Steven Kuffler）的思維方式曾對我產生過深遠的影響，他一年前從約翰斯·霍普金斯大學被招聘到哈佛來建立神經生理學學科。庫弗勒帶來了幾位年輕的博士后研究員——大衛·休伯爾（David Hubel）、托爾斯滕·威塞爾（Torsten Wiesel）、埃德·弗什潘（Ed Furshpan）和大衛·波特（David Potter）——他們每個人都才華橫溢。就這樣，庫弗勒一舉成功地在哈佛建立了該國神經科學領域的頂尖團隊。我第一次有機會與庫弗勒和他召集到他身邊的杰出人才交流。盡管我當時正在接受全職住院醫師培訓，但庫弗勒和他的團隊都很容易接近，他們的慷慨大度使我得以繼續在神經生物學方面開展智力活動。此外，馬薩諸塞州精神衛生中心的精神病學教授杰克·埃沃爾特（Jack Ewalt）為我提供了資金和空間，使我在業余時間甚至能夠進行一些研究工作。我獲得了下丘腦神經內分泌細胞的首個細胞內記錄，并發現這些激素釋放細胞具有正常神經細胞的所有電學特性。

在精神病學住院醫師培訓期間，我開始思考簡單的學習形式，為阿普利西亞（Aplysia）的研究做準備。我閱讀了金布爾（Kimble）對希爾加德（Hilgard）和馬奎斯（Marquis）的經典著作《條件反射與學習》（Conditioning and Learning）的精彩修訂，并重讀了斯金納（Skinner）的巨著《有機體的行為》（The Behavior of Organisms）。這些閱讀使我意識到，巴甫洛夫（Pavlov）和桑代克（Thorndyke）闡述的簡單學習范式，即描述行為在受控刺激下的變化，包括刺激實驗動物的精確協議。我突然想到，他們描述的范式——習慣化、敏感化、經典條件反射和操作條件反射——都可以很容易地適應于使用人工電刺激而不是自然感覺刺激對孤立的阿普利西亞神經節進行實驗。在記錄神經節中單個細胞的行為時，可以將一條神經軸突通路到神經節的弱電刺激作為條件刺激，而將另一條通路作為非條件刺激，按照在完整動物身上使用自然刺激進行經典條件反射的精確協議進行。然后，人們就可以觀察突觸是否對這些刺激模式作出了系統性改變，如果是這樣，那么這些突觸變化是否以任何方式平行于經典心理學家描述的完整動物的外顯行為變化。因此，我恍然大悟，通過這種方式，人們可以開始通過分析我很快開始稱之為學習類似物的東西——基于在完整行為有機體的學習實驗中使用的刺激模式的高階刺激序列，但直接應用于神經系統——來邁出研究完整動物學習的第一步。

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巴黎、海兔和學習的神經類似物

基于這個想法，我成功申請到了國家神經疾病和中風研究所（NINCDS）的博士后獎學金，計劃在陶克（Tauc）的實驗室開展工作。1962年9月，在兒子保羅（Paul）出生后大約一年，我們一家三口啟程前往巴黎。事實證明，陶克是一位非常優秀的合作伙伴；我們的興趣和專長領域都互補。他當然對海兔（Aplysia）了如指掌，但他也有物理學和生物物理學的深厚背景，而我正缺乏這些。陶克出生在捷克斯洛伐克，最初研究植物細胞的電學特性。因此，他沒有行為學方面的經驗，也幾乎沒有思考過哺乳動物大腦中占據主導地位的神經元整合問題——這是奧爾登（Alden）和我不斷討論的問題。陶克對我的方法非常熱情，事實證明，它甚至比預期還要有效。在對海兔的習慣化、敏感化和經典條件反射類似物進行細胞研究時，我發現突觸變化與完整動物實驗中所見的行為變化相平行。這鼓勵我們在1965年英國《生理學雜志》上發表的一篇論文中寫道：

“興奮性突觸后電位（EPSPs）在采用模擬行為條件反射范式的輸入模式方案下，可以持續促進半小時以上，這也表明突觸傳遞效率的相應變化可能是完整動物體內某些簡單形式的信息存儲的基礎。”

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短暫的回到哈佛醫學院

在陶克（Tauc）實驗室度過了一段富有成果的16個月后，我于1963年11月回到哈佛大學。一年半多后的1965年7月，我們的女兒米諾什（Minouche）出生了，我們的家庭——一個男孩、一個女孩——終于如愿以償地完整了。

在此期間，我面臨著三個選擇，這些選擇對我的后續職業生涯產生了深遠的影響。首先，我意識到，要想有效地進行科學研究，我無法將基礎研究與精神分析的臨床實踐結合起來，這是我早些時候的希望。因此，我決定不申請波士頓精神分析研究所，這個決定意味著我不會嘗試成為一名精神分析師，而是會全職投入科學研究。我強烈地感覺到，學術精神病學領域存在的一個問題——這個問題隨著時間的推移變得更加嚴重——是年輕人承擔的工作量超出了他們能夠有效處理的范圍。我得出結論，我不能也不會這么做。

幾個月后，我面臨第二個選擇。當時，哈佛貝斯以色列醫院（Beth Israel Hospital）醫學系主任埃瓦爾特（Ewalt）醫生和霍華德·海特（Howard Hiatt）醫生建議我擔任該醫院精神病學系新空缺的系主任一職。那一刻，我不得不重新考慮我全職從事科學研究的決定。剛剛離開這個職位的格雷特·比布林（Grete Bibring）是一位杰出的精神分析師，曾是瑪麗安（Marianne）和恩斯特·克里斯（Ernst Kris）在維也納的同事。在我生命的早期，獲得這個職位將代表我的最高追求。但到1965年，我的思考方向已經發生了很大的變化，在丹尼斯（Denise）的強烈鼓勵下，我決定放棄這個職位。（丹尼斯簡單地總結道：“什么？”她說，“放棄你的科學事業？”）相反，我做出了第三個決定。我決定離開哈佛大學，接受紐約大學醫學院生理學系和精神病學系的邀請，組建一個專注于行為神經生物學的小型神經生理學團隊。

哈佛大學非常出色，離開那個充滿智慧的神經生物學環境并不容易。我從巴黎回來后，與庫弗勒（Kuffler）的交流增多了，直到他1980年去世，庫弗勒一直是我了不起的朋友和顧問。此外，在此期間，我與庫弗勒團隊成員——休貝爾（Hubel）、威塞爾（Wiesel）、弗什潘（Furshpan）、波特（Potter）以及后來加入他們的生物化學家埃德·克拉維茨（Ed Kravitz）——的交流也非常廣泛，我從他們身上學到了很多東西。多年后，在伍茲霍爾海洋生物學實驗室（Marine Biological Laboratory）舉行的紀念史蒂夫·庫弗勒（Steve Kuffler）的小型會議上，我被史蒂夫在哈佛大學的追隨者們包圍著，他們中的一些人正面臨著離開哈佛大學去其他地方擔任誘人職位的抉擇。我忍不住在演講開始時說：“我在這里就是活生生的證明，哈佛之后還有生活。”

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紐約大學和對海兔行為的關注

紐約大學的職位有幾個很大的吸引力，從長遠來看，事實證明這些吸引力是至關重要的。首先，它讓我們回到了紐約，離我的父母和丹尼斯（Denise）的母親也更近了，他們當時都患有需要人照顧的疾病，我們住在附近對他們很有幫助。其次，紐約大學給了我招募另一位資深神經生理學家的機會，奧爾登·斯賓塞（Alden Spencer）同意從俄勒岡大學醫學院（他之前在國立衛生研究院（NIH）工作過）搬到紐約大學，并在我隔壁的實驗室工作。雖然我和奧爾登再也沒有一起做過實驗，但我們每天都會談論我們的科學——行為神經生物學——以及幾乎其他所有事情，直到他在1977年因肌萎縮側索硬化癥（ALS）英年早逝，當時我們已經搬到了哥倫比亞大學（Columbia University）。在他有生之年，沒有人在科學問題上對我的思考產生過像奧爾登那么大的影響。我仍然經常想起他。

1965年冬天，我和奧爾登一起抵達紐約大學。一年后，生物化學家詹姆斯·H·施瓦茨（James H. Schwartz）也加入了我們，我于1951年夏天在哈佛大學暑期學校第一次見到他，他當時已經是紐約大學微生物學系的一名成員，并對行為學產生了興趣。我們三人組成了紐約大學神經生物學與行為學系的核心團隊。

在做出幾項重要決定后，我努力將研究重點放在整體動物行為上。在法國時，我發現化學突觸具有驚人的可塑性；它們可以很容易地發生持久性的強度變化。但是，我沒有證據證明這些學習類似物在行為學上有實際意義。我沒有理由相信，當動物學習某樣東西時，實際上會發生這些變化。盡管在我在法國的最后幾周里，我開始用自然刺激代替神經的電刺激來復制我的研究結果，但我還是沒有證明在行為學習過程中確實發生了突觸可塑性。作為第一步，我認為必須證明海兔（Aplysia）有能力學習。有了這個想法后，我開始招募對行為學習有特別興趣的博士后研究員。我很幸運地首先在哈佛大學，然后在紐約大學招募到了歐文·庫普弗曼（Irving Kupfermann），他是一位對行為學極為批判和深思熟慮的研究者。后來，另一位學習心理學家哈羅德·平斯克（Harold Pinsker）也加入了我們，我們一起著手研究一個非常簡單的行為：鰓退縮反射。我們很快發現，這種簡單的反射可以很容易地通過兩種學習方式：習慣化和敏感化來進行修正。

在探索這兩種學習方式時，我們專注于短期記憶。1971年，另一位經驗豐富的行為心理學家湯姆·卡魯（Tom Carew）加入了我們，為我們的行為學研究帶來了新的活力和見解。他是在平斯克離開時到來的，之后我們很快將研究對象從受約束的動物轉變為未受約束的動物，從而開啟了長期記憶的研究。湯姆發現，間隔重復將短期習慣化和敏感化的記憶轉化為更持久的記憶。1981年，在幾次嘗試失敗后，卡魯、特里·沃爾特斯（Terry Walters）、湯姆·艾布拉姆斯（Tom Abrams）和羅伯特·霍金斯（Robert Hawkins）終于能夠確定了在海兔中可靠地產生經典條件反射的條件。這是一個特別令人興奮的時期；卡魯、沃爾特斯、霍金斯和我定期開會討論，探討在一種簡單的無脊椎動物中，一個簡單的反射是否能表現出最近在哺乳動物中由利奧·卡明（Leo Kamin）和稍后的羅伯特·雷斯科拉（Robert Rescorla）以及艾倫·瓦格納（Alan Wagner）所證明的經典條件反射的高級認知特征。很快，霍金斯確實能夠證明，鰓退縮反射可以進行二級條件反射、阻塞、遮蔽和其他聯想學習的認知方面，這些特征在如此簡單的行為中發現令人驚訝。

因此，我們能夠描述海兔中相當豐富的學習過程。但是，早在這種動物行為的清單完成之前，我們就回到了最初關心的問題。動物在實際學習一項任務時，它的大腦里會發生什么？它是如何記住的？我們首先與庫普弗曼和文森特·卡斯特盧奇（Vincent Castellucci）一起，然后與杰克·伯恩（Jack Byrne）和霍金斯一起，研究出了鰓退縮反射的大部分神經回路。我們確定了產生鰓運動的特定感覺神經元和運動細胞。接下來，我們發現感覺神經元與運動神經元有直接連接，也有通過興奮性和抑制性中間神經元的間接連接。產生鰓退縮反射敏感化的厭惡性尾部刺激激活了作用于感覺神經元末端的調制性中間神經元。現在，我們可以開始思考學習是如何在這個反射中發生的。

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學習的細胞機制

19世紀末，拉蒙·卡哈爾（Ramón y Cajal）提出了連接特異性的原則，該原則認為在發育過程中，一個神經元只會與某些神經元形成連接，而不會與其他神經元形成連接。庫普弗曼（Kupfermann）、卡斯特魯奇（Castellucci）和我發現，在海兔（Aplysia）的鰓退縮反射電路中，卡哈爾提到的這種連接規律格外顯著，我們詳盡地觀察到，特定的已識別細胞會相互形成恒定的連接。然而，神經元這種恒定的組織結構引發了深層次的問題。我們如何將神經系統中的硬連線電路和連接的特異性與動物的學習能力調和起來？一旦獲得知識，這些學習到的信息在神經系統中又是如何保留的呢？

Ramón y Cajal

1894年，拉蒙·卡哈爾（Ramón y Cajal）在倫敦皇家學會的克羅尼安講座上提出了一個解決方案。他提出，“……精神鍛煉可以促進大腦使用部位的原生質裝置和神經側支的更大發展。通過這種方式，通過原生質附屬物和神經側支的終端分支的增多，可以加強細胞群之間預先存在的連接。”

這個極具預見性的觀點在當時并未得到普遍接受。相反，不同時間的學習理論吸引了神經科學家的關注。在拉蒙·卡哈爾提出這一觀點后的二十年，生理學家亞歷山大·福布斯（Alexander Forbes）提出，記憶不是由拉蒙·卡哈爾所提議的那種突觸強度變化來維持的，而是由自我激發神經元封閉環路內的活動所產生的動態變化來維持的。這一觀點由拉蒙·卡哈爾的學生拉斐爾·洛倫特·德·諾（Rafael Lorente de Nó）進一步闡述，他在自己和拉蒙·卡哈爾對神經電路的分析中發現，神經元以封閉路徑相互連接，從而可以維持回聲活動，從而為信息存儲提供了一種動態機制。在他頗具影響力的著作《行為的組織》（1949）中，D.O.赫布（D.O. Hebb）提出，“巧合活動”啟動了新突觸連接的生長，作為長期記憶存儲的一部分。然而，對于短期記憶，赫布提出了一個回聲電路：

“為了解釋記憶的持久性，似乎有必要進行一些結構性的改變，但結構性生長顯然需要相當長的時間。如果能找到一種方式，假設一個回聲痕跡可以與結構性變化合作，并在結構性變化發生之前攜帶記憶，我們就應該能夠認識到這個痕跡的理論價值，它只是一種活動，而不必將所有記憶都歸因于它。因此，一個短暫、不穩定的回聲痕跡的概念是有用的。我們也有理由假設，一些更持久的結構性變化會加強這種痕跡。”

同樣，在1958年出版的頗具影響力的著作《哺乳動物大腦皮層》（The Mammalian Cerebral Cortex）中，B.德西萊·伯恩斯（B. Deslisle Burns）質疑了突觸可塑性對記憶的相關性。

“作為記憶解釋的候選者，突觸易化的機制已被證明令人失望。在它們中任何一個能被接受為條件反射形成伴隨的細胞變化之前，人們必須大大延長它們被觀察到起作用的時間尺度。突觸易化在解釋記憶方面的持續失敗讓人懷疑神經生理學家是否一直在尋找錯誤類型的機制。”

事實上，一些學者甚至削弱了大腦中特定神經元連接的重要性，主張學習機制部分或甚至完全獨立于“預先建立”的傳導途徑。這種觀點由沃爾夫岡·科勒（Wolfgang Kohler）和著名的格式塔心理學家（Gestalt psychologists）提出，隨后由神經生理學家羅斯·阿德伊（Ross Adey）和弗蘭克·莫雷爾（Frank Morrell）所秉持。因此，在1965年，阿德伊寫道：

“沒有神經元在與其他神經元自然或人為隔離的情況下被證明能夠以通常的記憶概念儲存信息。……特別是，存在一種可能性，即神經元外的隔室可能在調制細胞內記錄特征的波動過程中發揮重要作用，這些波動過程在信息傳遞中至少與神經元發放等量齊觀，在信息的儲存和回憶中甚至更為重要。”

最后，霍爾格·海德恩（Holger Hyden）提出了記憶大分子觀念，這是基于他發現的RNA核苷酸組成的變化。他提出，學習會產生一種特定的指導性神經活動模式，這種模式會改變RNA分子的穩定性，從而使一個堿基可以與另一個堿基交換。通過這種方式，形成了具有新的堿基序列的新RNA分子，這些序列特定于學習引起的指導性神經活動模式。因此，海德恩的假設暗示了學習激活的刺激模式可以在RNA中引入變化。

我們現在因此能夠通過實驗來檢驗這些觀念中是否有任何有價值的觀念。利用鰓退縮反射，我們很快發現，海兔神經系統中的記憶并不是以神經元自我激發的環路形式表示的，而是以突觸強度的變化形式表示的。我們發現，所有三種簡單的學習形式——習慣化、敏感化和經典條件反射——都會導致特定感覺通路的突觸強度發生變化，這些變化與記憶過程的時間過程相平行。這些發現完全是我們先前對學習類似物研究的預期，并引發了我們對記憶儲存分子機制思考中的一個主要主題。盡管神經元之間的解剖連接按照確定的計劃發展，但這些連接的強度和有效性并不是完全由發育決定的，而是可以通過經驗改變的。

因此，我們在《科學》雜志上發表的關于學習細胞機制的連續論文系列的第三篇中得出了以下結論：

“……數據表明，習慣化和去習慣化（敏感化）都涉及先前存在的興奮性連接功能有效性的變化。因此，至少在簡單的情況下，似乎沒有必要通過調用神經聚合體中的電場和化學場或獨特的統計分布來解釋行為變化。行為變化的能力似乎直接構建在行為反射的神經結構中。

最后，這些研究加強了一個假設……即研究行為變化的一個先決條件是分析行為背后的布線圖。事實上，我們發現一旦知道了行為的布線圖，其變化的分析就變得大大簡化了。因此，雖然這種分析僅適用于相對簡單和短期的行為變化，但類似的方法或許也適用于更復雜以及更持久的學習過程。”

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記憶存儲的初步分子分析

在確定了可塑性關鍵位點之后，情況已經成熟，可以進行分子分析。在這方面，我再次感到無比幸運。正如我之前提到的，我剛到紐約大學不久就遇到了詹姆斯·施瓦茨（James Schwartz）。吉米（Jimmy）在我之后兩年進入紐約大學醫學院，但自從我1956年離開紐約大學后，我們就沒怎么說過話。從醫學院畢業后，吉米在洛克菲勒大學師從弗里茨·利普曼（Fritz Lipmann）獲得博士學位，研究細胞游離細菌提取物中的酶機制和蛋白質翻譯。當我們再次開始交談時，他提到自己正考慮從大腸桿菌轉向大腦研究。海兔（Aplysia）似乎非常適合對單個神經細胞進行生化研究，因此，1966年，施瓦茨和我聯手對海兔的單個特定神經細胞進行了生化研究。

吉米很快發現，海兔的每個神經細胞都有特定的遞質生化特性。我們曾根據藥理學原理推測某些細胞是膽堿能的，事實上，這些細胞確實能夠合成并釋放乙酰膽堿。隨著時間的推移，吉米對突觸可塑性的分子機制產生了興趣，于是我們開始共同研究蛋白質合成在記憶存儲中的作用。我們知道，路易斯·弗萊克斯納（Louis Flexner）和伯納德·阿格拉諾夫（Bernard Agranoff）在20世紀60年代中期的研究表明，脊椎動物的長期記憶需要蛋白質合成，而短期記憶則不需要。1971年，我們首次合作研究時發現，阻斷24小時的蛋白質合成并不會阻止與適應和敏化相關的短期突觸變化。這一發現使我們認為，代表記憶存儲的短期變化可能涉及第二信使通路的激活，例如環腺苷酸（cAMP）級聯反應，其作用可能持續的時間比常規突觸作用毫秒級持續時間更長。

在1971年關于蛋白質合成和突觸可塑性作用的論文討論中，我們寫道：

“雖然已觀察到持續數分鐘的分子變化，但分子構象的改變預計不會持續很長時間。……這些短期可塑性變化背后的生化機制很可能由一系列順序反應組成，導致遞質物質的新分布。涉及環狀3′，5’AMP的機制可能是一個反應序列的例子，該序列導致關鍵酶系統活性的短暫增強。這種途徑可能觸發遞質從一個組分（長期儲存）到另一個組分（可立即釋放的儲存）的動員。

……如果我們的結論正確的話，……快速合成的RNA無法立即在神經元功能中發揮作用；然而，它可能對長期神經過程至關重要。”

薩瑟蘭和拉爾（Sutherland and Rall）已經在腦切片中表明，大腦中已知存在的幾種神經遞質可以通過激活將ATP轉化為cAMP的酶腺苷酸環化酶來增加cAMP的濃度。我們意識到，我們在細胞水平上研究第二信使通路在突觸傳遞、突觸可塑性和記憶存儲中的作用時，擁有了一個特別出色的實驗準備。1972年，施瓦茨、霍華德·塞達（Howard Cedar）和我發現，刺激與敏化相關的通路會增加整個腹部神經節中的cAMP水平。施瓦茨和塞達接下來發現，遞質血清素也能增加cAMP，這為血清素可能激活海兔中的腺苷酸環化酶提供了初步證據。

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哥倫比亞大學與短期記憶的分子分析

正是在這個時候，我受邀從紐約大學轉至哥倫比亞大學醫學院，擔任神經生物學與行為研究中心主任一職。我成功說服了詹姆斯·施瓦茨（James Schwartz）、奧爾登·斯賓塞（Alden Spencer）和歐文·庫普費曼（Irving Kupfermann，當時他是副教授，已建立了一個獨立的研究項目，研究海兔的攝食與動機狀態）加入我的團隊。這一調動之所以吸引我，原因有以下幾個方面。從歷史上看，哥倫比亞大學在神經學和精神病學方面有著深厚的傳統，我的一位朋友和前臨床導師路易斯·羅蘭（Lewis Rowland）即將擔任神經學系主任。此外，我在哥倫比亞大學神經生物學方面的第一次經歷是和哈利·格倫德費斯特（Harry Grundfest）教授一起，當時他即將退休，而我被招募來接替他。最后，丹尼斯（Denise）是哥倫比亞大學的教職員工，我們位于里弗代爾（Riverdale）的家離哥倫比亞大學很近，這使得我們的生活大為簡化。

Lewis Rowland

1974年，我剛到哥倫比亞大學，就和卡斯特魯奇（Castellucci）一起回到鰓撤退反射的基本電路中，以確定短期敏感化產生的突觸變化的確切部位。我們想知道突觸變化的組成部分是什么。是像我們根據間接證據所懷疑的那樣，是釋放化學遞質的突觸前成分，還是包含能與遞質結合并對其作出反應的受體的突觸后部位？通過量子分析，我們發現敏感化特有的突觸促進作用是突觸前的，而5-羥色胺抑制劑能阻斷這種突觸前促進作用。后來，我和霍金斯（Hawkins）發現，能引發敏感化的尾部刺激能激活一組調節性中間神經元，其中最重要的是5-羥色胺能的。5-羥色胺能和其他調節性中間神經元都作用于感覺神經元及其突觸前終末，以增強從它們突觸前終末釋放的遞質。我們現在可以首次提出以下問題：環磷酸腺苷（cAMP）是否直接參與了促進作用？1976年，馬塞洛·布魯內利（Marcello Brunelli）利用海兔神經元的大小優勢，將cAMP直接注入突觸前感覺細胞，從而發現突觸傳遞得到了明顯的增強。這種由cAMP引起的增強與由5-羥色胺或尾部刺激產生的增強相平行。

我開始與保羅·格林加德（Paul Greengard）合作，他當時正在證明cAMP在大腦中通過cAMP依賴性蛋白激酶（PKA）發揮作用。1980年，施瓦茨、卡斯特魯奇和我與格林加德合作。我們將純化的牛PKA催化亞單位注入突觸前感覺神經元，發現它模擬了cAMP或5-羥色胺的作用。此外，我們還可以通過向感覺神經元注入PKA的特異性肽抑制劑——蛋白激酶抑制劑PKI，來阻斷5-羥色胺的作用。隨后，我們與史蒂文·西格爾鮑姆（Steven Siegelbaum）一起開始確定PKA的一些目標，并重點關注一個目標——新型鉀通道。史蒂夫（Steve）發現這種通道被5-羥色胺和PKA關閉，而且這種關閉是通過一種與通道直接被PKA磷酸化相一致的方式實現的。

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霍華德休斯醫學研究所和長期記憶的分子分析

我剛到哥倫比亞大學時，阿諾德·克里格斯坦（Arnold Kriegstein）這位醫學博士和哲學博士的學生成功地在紐約大學實驗室培育出了海兔胚胎，這是一項生物學家長久以來一直著迷卻未能攻克的研究課題，困擾了他們近一個世紀。我們大多數當時在場的人都不會輕易忘記克里格斯坦于1973年12月舉辦的非凡內部研討會，他在會上首次描述了他的發現：紅藻勞倫西亞·帕西菲卡（Laurencia pacifica）是觸發從自由游動的面盤幼蟲到爬行小蝸牛的變態所必需的，這一發現使他能夠展示出第一張美麗的海兔變態后幼體的照片。我記得我當時對自己說：“嬰兒總是那么可愛！”克里格斯坦的工作為海兔的發育和細胞培養研究開辟了新的道路。

現在我們有了處于所有發育階段的小動物，我們終于具備了制備離體細胞培養所需的基本條件。這項工作由薩姆·沙赫爾（Sam Schacher）和埃里克·普羅沙斯基（Eric Proshansky）接手。在史蒂文·雷波特（Steven Rayport，哥倫比亞大學另一位醫學博士和哲學博士學生）的幫助下，沙赫爾很快成功培養了鰓退縮反射中的單個感覺神經元、運動神經元和5-羥色胺能神經元。培養系統的開發恰逢另外兩件讓我得以開始研究長期記憶存儲的分子機制的事件。第一件是我遇到了理查德·阿克塞爾（Richard Axel），并在1979年與他以及理查德·謝勒（Richard Scheller，后來成為聯合博士后研究員）開始合作。第二件是我被招募成為霍華德·休斯醫學研究所的高級研究員。

阿克塞爾和謝勒于1982年成功克隆了編碼海兔產卵激素的基因，這一成果激發了阿克塞爾對神經生物學的長期興趣，不僅讓我獲得了一位摯友，還讓我接觸到了重組DNA和現代分子生物學的研究方法。就在第二年，1983年，霍華德·休斯醫學研究所新任所長唐納德·弗雷德里克森（Donald Fredrickson）請施瓦茨、阿克塞爾和我組建哥倫比亞大學霍華德·休斯醫學研究所的分子神經科學研究核心團隊。霍華德·休斯醫學研究所為我們提供了從哈佛大學招募湯姆·杰塞爾（Tom Jessell）和加里·斯特魯爾（Gary Struhl）的機會，同時也讓史蒂文·西格爾鮑姆（Steven Siegelbaum）留在了哥倫比亞大學。

成為霍華德研究所研究員后，我的首要目標是研究長期記憶存儲過程中發生的突觸變化的分子機制。1885年，赫爾曼·艾賓浩斯（Herman Ebbinghaus）通過讓受試者記憶無意義音節列表，將關于記憶的猜想轉化為了實驗室科學。通過這種方式，艾賓浩斯得出了關于記憶存儲的兩個基本原則。首先，他發現從短期記憶到長期記憶的過渡是漸進的；熟能生巧。其次，他預測短期記憶和長期記憶之間存在根本區別。

Herman Ebbinghaus

那么，短期記憶和長期記憶之間的根本區別在分子層面是如何體現的呢？正如我們所見，20世紀60年代中期，弗萊克斯納和阿格拉諾夫從生物化學角度研究了這一區別，并發現蛋白質合成抑制劑會破壞長期記憶，但不會對學習或短期記憶產生不利影響。我們發現海兔的長期敏感化也依賴于蛋白質合成，而短期敏感化則不依賴。這些發現說明了無脊椎動物和脊椎動物短期記憶和長期記憶過程之間的區別具有普遍性。在每種情況下，學習刺激的間隔重復都會通過依賴新蛋白質合成的過程，將瞬時記憶轉化為更穩定的（長期）形式。但這一過程是如何發生的仍然是個謎。

我們之前已經在海兔中發現，長期敏感化涉及短期過程改變的同一突觸連接的強度持久增加——即鰓退縮反射的感覺神經元和運動神經元之間的連接。為了更有效地研究這一過程，我們轉向離體細胞培養，并發現，我們可以在僅包含一個感覺神經元和一個運動神經元的培養物中重構短期和長期突觸易化。我們與山姆·沙赫（Sam Schacher）、菲利普·戈勒特（Philip Goelet）和皮爾·喬治奧·蒙塔羅洛（Pier Giorgio Montarolo）一起，通過在培養皿中的感覺神經元和運動神經元上應用一個或五個短暫間隔的5-羥色胺脈沖來實現這一點。與行為長期記憶非常相似，長期突觸變化需要新的蛋白質合成，而短期變化則不需要。因此，我們已經在兩個已鑒定細胞之間的基本突觸連接中捕獲了記憶存儲的蛋白質合成依賴性組分。現在，我們可以直接回答以下問題：為什么蛋白質合成對長期而非短期易化是必需的？觸發長期易化的分子步驟是什么？一旦觸發，它是如何維持的？

接下來，我們發現新蛋白質的步驟是由cAMP依賴性蛋白激酶啟動的基因級聯反應激活的。隨著5-羥色胺的反復應用，PKA轉移到細胞核中，并在此過程中激活MAP激酶（mitogen activated protein kinase，絲裂原活化蛋白激酶），這是另一種常用于生長的激酶。因此，重復刺激的功能之一就是導致兩種激酶進入細胞核。普拉莫德·達什（Pramod Dash）和比尼亞明·霍克納（Binyamin Hochner）以及后來的克里斯蒂娜·阿爾貝里尼（Cristina Alberini）、米雷拉·吉拉迪（Mirella Ghirardi）和杜桑·巴特施（Dusan Bartsch）提供了第一個證據，即在細胞核中，這些激酶作用于稱為CREB-1（cAMP反應元件結合蛋白）的基因調節器，以啟動基因作用的級聯反應。我們與大衛·格蘭茲曼（David Glanzman）和克雷格·貝利（Craig Bailey）發現，CREB介導的基因級聯反應觸發新蛋白質的合成，這對于新突觸連接的生長是必需的，而這些新突觸的形成維持了長期變化。

長期易化中轉錄的需求解釋了為什么長期記憶需要合成新蛋白質。然而，這一需求現在提出了一個細胞生物學難題：如果長期突觸變化依賴于細胞核中基因的激活，那么意味著細胞核與突觸之間存在即時的通訊。如果真是這樣，神經元信號傳遞能力的所有這種長期變化都必須是細胞范圍內的嗎？或者長期突觸變化可以局限于單個突觸嗎？凱爾西·馬丁（Kelsey Martin）基于她開發的一種出色的新型細胞培養系統進行的實驗表明，一個細胞內的單個突觸或突觸群可以獨立地被修改。

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海馬回：轉基因小鼠與復雜空間記憶存儲的研究

在我們的海兔研究中，我們專注于最簡單的記憶形式，即隱性（或程序性）記憶。這些記憶涉及感知和運動技能的無意識回憶，不需要海馬體。海馬體涉及顯性（或陳述性）記憶，即關于人物、物體或地點的記憶，這種記憶需要意識的參與才能回憶起來。多年來，我一直試圖鼓勵離開我實驗室的人將注意力轉向海馬體，但徒勞無功。終于在1990年，當我年滿60歲時，我自己也重新開始了對海馬體的研究。我之所以如此大膽，很大程度上是因為小鼠中插入和敲除單個基因的方法得到了發展。這項工作讓我清楚地認識到，小鼠為考察單個基因在突觸修飾方面的作用以及完整行為——顯性記憶存儲——方面的作用提供了一個出色的遺傳系統。小鼠擁有發達的內側顳葉和海馬體，這對物體和空間顯性記憶非常重要。此外，1972年，蒂姆·布利斯（Tim Bliss）和特杰·洛莫（Terje Lomo）在奧斯陸佩爾·安德森（Per Andersen）的實驗室中發現，電刺激海馬體中的任何一條主要通路都會引發一種稱為長期增強或LTP的突觸易化。我們感興趣的兩個問題是：（1）對LTP重要的分子信號通路是什么？（2）LTP對顯性記憶存儲重要嗎？在向基因改造小鼠過渡的過程中，塞思·格蘭特（Seth Grant）和馬克·梅福德（Mark Mayford）的貢獻尤其具有影響力。

格蘭特在我們首次研究中的推動作用不可或缺，我們在此次研究中表明了非受體酪氨酸激酶在長期增強和空間記憶的海馬體中的作用。隨著我們開始認識到第一代基因改造小鼠的局限性，梅福德的批判性思維變得愈發重要。這些局限性激發了梅福德開發區域限制型啟動子，將基因的表達限制在大腦的特定區域，并開發控制基因表達時間的方法。梅福德這兩項技術上的進步意義重大，使我們和蘇木蘇·托內加瓦（Susumu Tonegawa，其實驗室當時也專注于研究基因改造小鼠的記憶）能夠培育出表型更具體、基因缺陷更易于解讀的小鼠。與第一代基因改造小鼠相比，這些小鼠的缺陷能夠更直接地與特定的突觸變化和行為聯系起來。在接下來的幾年里，梅福德、特德·阿貝爾（Ted Abel）、馬克·巴拉德（Mark Barad）、伊莎貝爾·曼蘇伊（Isabelle Mansuy）、克里斯·皮滕格（Chris Pittenger）、艾米·陳（Amy Chen）和安吉爾·巴爾科（Angel Barco）創造了許多區域限制型和調控型轉基因動物，使我們能夠考察PKA-CREB-1和CREB-2以及海馬體內依賴蛋白質合成的轉錄開關的作用，并發現這與我們在海兔中遇到的情況在原理上非常相似。我們的實驗室以及阿爾西諾·席爾瓦（Alcino Silva）和丹·斯托姆（Dan Storm）的實驗室發現，cAMP、PKA和CREB開關對于海馬體中長期突觸可塑性形式是必需的，對于空間記憶也是必需的。

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海馬區空間認知地圖的分子方法：注意力分子生物學的步驟

在了解了基因、LTP和空間記憶的背景信息之后，我們現在可以提出一個更深層次的問題：動物是如何學習超個人空間的？為什么PKA信號缺陷會導致空間記憶出錯？轉錄開關的功能是什么？為了解答這些問題，我們開始研究空間在海馬體中的表示方式。

對高級認知功能的研究得出的關鍵見解之一是，每個感知或運動行為在大腦中都有內部或神經表示。這些表示可以是簡單的，也可以是復雜的。最簡單的內部表示可見于感覺系統，其中傳入纖維以受體表面的地形圖形式排列。這些表示正是我的前導師、國立衛生研究院的韋德·馬歇爾（Wade Marshall）在20世紀30年代和40年代初發現的。馬歇爾表明，這種地圖在個人空間的神經表示中最明顯，即觸覺的表示。圍繞身體的空間，即超個人空間的神經表示則更為復雜。在這里，表示不是地形圖，而是編碼在細胞放電模式中，這些細胞在受體表面彼此之間沒有特定的地形關系。因此，相鄰的細胞不必編碼超個人空間中相鄰的區域。

這種表示方式由倫敦大學學院的約翰·奧基夫（John O’Keefe）于1971年發現，他敏銳地觀察到海馬體具有認知地圖——即超個人空間的完整表示。奧基夫發現，海馬體中的所有錐體細胞，即用于研究長期增強的相同細胞，在完整動物中具有編碼空間的自然功能。他發現，當動物在熟悉的環境中移動時，海馬體中的不同錐體細胞會隨著動物穿越環境的不同區域而放電。這種趨勢非常明顯，以至于奧基夫將錐體細胞稱為位置細胞。一些位置細胞可能僅在動物的頭部進入給定空間中的某個位置時放電。當動物的頭部進入同一空間中的另一個位置時，其他錐體細胞會放電。因此，小鼠的大腦將其行走的空間分解成許多小的重疊區域，每個區域都分配給海馬體中的特定細胞，形成動物周圍環境的空間地圖。當動物進入新環境時，幾分鐘內就會形成新的位置地圖。

這些觀察結果催生了一種觀點，即海馬體包含動物當前超個人環境的地圖式表示，而海馬體中位置細胞的放電則標志著動物在環境中的即時位置。這種空間地圖是大腦中復雜內部表示的最佳理解示例，是一種真正的認知地圖。它在多個方面不同于韋德·馬歇爾（Wade Marshall）發現的觸覺、視覺或聽覺的經典感覺地圖。與感覺地圖不同，空間地圖不是地形圖，也就是說，海馬體中的相鄰細胞并不代表環境中的相鄰區域。此外，無論動物在看什么，位置細胞都會在同一個地方放電。而且，即使在移除了相關感官線索甚至在黑暗中，位置細胞的放電也可以持續。因此，盡管位置細胞的活動會受到感官輸入的影響，但它并不像感官系統中神經元的活動那樣由感官輸入決定。看起來，位置細胞并不是映射當前的感官輸入，而是映射動物認為自己在空間中的位置。

位置區域在幾分鐘內形成，一旦形成，它們所貢獻的地圖可以保持穩定數周。1995年，我意識到這種內部表示——即空間的認知地圖——的形成是一個學習過程，而與LTP相關的突觸可塑性可能在穩定這種認知表示方面發揮作用。

盡管自1971年以來一直在研究位置細胞，但人們并不知道形成新的位置區域的細胞或分子機制，特別是沒有人試圖將位置細胞的生物學與LTP或基于海馬體的記憶的分子機制聯系起來。為了探討這個問題，我很幸運地與布魯克林唐斯泰特醫學中心（Downstate Medical Center）的羅伯特·米勒...