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撰文：福建醫科大學 YANG

本文審核專家：江蘇大學附屬醫院 李晶教授

引言

近年來，干細胞外泌體在緩解慢性疼痛領域展現出了巨大潛力。根據文獻揭示，干細胞外泌體通過促進組織修復、減輕炎癥反應、神經保護與神經修復、調節疼痛通路等多種機制幫助緩解疼痛、促進修復并減少炎癥反應。當前，干細胞外泌體已經在骨關節炎、椎間盤疾病、神經性疼痛和其他形式的慢性疼痛治療方面取得進展。

據《中國疼痛醫學發展報告》的數據表明，我國目前有超過3億人正在忍受慢性疼痛，且這一人數預計每年增加1000萬。

慢性疼痛已經成為僅次于心腦血管疾病和腫瘤的第三大健康問題[1]。然而其治療手段十分有限，無法根除。既往諸多研究已經證實干細胞及干細胞外泌體治療慢性疼痛的巨大潛力。

近日，一篇發表于疼痛研究權威期刊《Current Pain and Headache Reports 》的綜述[2]詳細闡述了細胞外囊泡，尤其是干細胞外泌體，在骨關節炎、椎間盤疾病、神經性疼痛和其他形式的慢性疼痛治療方面的研究進展。

外泌體如何緩解慢性疼痛？

慢性疼痛的管理通常面臨巨大的挑戰，尤其是當傳統治療方法如藥物、手術和物理治療未能有效緩解患者的癥狀時。

圖片來自文獻[5]

干細胞外泌體作為一種天然的細胞間信息傳遞工具，正在為慢性疼痛的治療帶來新的希望。它們通過多種機制，幫助緩解疼痛、促進修復并減少炎癥反應，具體機制如下：

外泌體緩解慢性疼痛的作用機制

1、促進組織修復：外泌體能夠攜帶多種生物活性分子，如生長因子、蛋白質、RNA等，這些分子對于受損組織的修復和再生至關重要。尤其在創傷、骨關節疾病以及軟組織損傷的情況下，外泌體的修復作用表現得尤為突出。

2、減輕炎癥反應：慢性疼痛往往與持續的炎癥反應緊密相關，特別是在關節炎、纖維肌痛、脊柱疾病等病癥中，炎癥因子持續釋放使疼痛加劇。

外泌體通過調節局部免疫微環境，降低由細胞因子和趨化因子引發的炎癥反應。此外，其還能夠調節免疫系統的反應，抑制過度的免疫反應，減少炎癥細胞的激活和炎癥因子的釋放。

3、神經保護與神經修復：神經性疼痛通常由神經損傷或神經炎癥引起，這類疼痛的特點是持續性、頑固性，并且難以通過常規治療完全緩解。外泌體可通過神經再生，抑制神經炎癥，增強神經細胞存活率等方式達到神經保護與修復的目的。

4、調節疼痛通路：除了修復和保護作用外，外泌體還通過調節疼痛信號傳遞通路，直接影響疼痛的感知與傳導[3-4]。

外泌體在慢性疼痛管理中的應用研究案例

目前，外泌體相關研究及應用不斷開展中，這其中便包括慢性疼痛的治療，如骨關節炎、椎間盤疾病、神經性疼痛和其他形式的慢性疼痛等，但大部分尚處于研究起步階段，未實現完全的臨床應用。

01. 骨關節炎

骨關節炎是一種退行性且會引起疼痛的關節疾病，最終可導致關節功能喪失，最近，外泌體已被探索作為骨關節炎和相關疼痛的潛在治療選擇。1項研究利用骨關節炎大鼠模型，隨后通過關節內注射間充質干細胞衍生的外泌體對大鼠進行治療。治療后評估其機械疼痛敏感性和痛覺過敏改善情況。結果顯示外泌體治療后第 2、4 和 6 周大鼠疼痛情況顯著改善[6]。

圖片來自文獻[6]

02. 神經性疼痛

神經性疼痛是由軀體感覺系統損傷或疾病引起的疼痛，伴有感覺障礙或喪失以及伴有或不伴有疼痛部位超敏反應的疼痛。目前神經性疼痛的治療效果不佳，利用外泌體的再生醫學可能是一種可行的替代方案。

既往研究已經證實[7]，微針介導遞送齊考諾肽脂質體與外泌體能有效穿透皮膚釋放齊考諾肽脂質體與外泌體，并對周圍神經損傷、糖尿病引起的神經性疼痛和紫外線B輻射引起的神經源性炎癥疼痛提供顯著的鎮痛作用。

圖片來自文獻[7]

03. 化療引起的周圍神經病變

化療引起的周圍神經病變是一種慢性癌癥相關疼痛，是癌癥化療最常見的神經系統并發癥，常見于奧沙利鉑、紫杉醇和長春新堿等化療藥物。可因此導致化療延遲甚至中斷，嚴重影響腫瘤患者療效。

一項研究發現[8]，通過單次鞘內注射人調節血清 (hCS) 可對小鼠紫杉醇化療引起的神經性疼痛產生持久抑制，而不會導致運動障礙，并且在治療后維持長達 8 周。重要的是，研究發現，上述作用的發揮主要依賴于其中的外泌體成分。

圖片來自文獻[8]

此外，外泌體在椎間盤突出，轉移性癌癥，肩袖撕裂等引起的慢性疼痛治療中也進行了一定的探索。

小結

隨著外泌體研究的深入，它們在慢性疼痛管理中的潛力越來越被廣泛認可。從促進組織修復到減輕炎癥、保護神經，外泌體無疑為慢性疼痛治療帶來了新的希望。盡管目前這一技術仍處于臨床研究階段，但它無疑為慢性疼痛患者帶來了更為多樣化的治療選擇。未來，隨著技術的進步與臨床應用的拓展，外泌體治療有望為全球數億慢性疼痛患者帶來新的治療突破。

參考文獻：

[1] https://news.qq.com/rain/a/20241211A01G5J00

[2] Shipman WD, Fonseca R, Dominguez M, Bhayani S, Gilligan C, Diwan S, Rosenblum D, Ashina S, Yong J, Robinson CL. An Update on Emerging Regenerative Medicine Applications: The Use of Extracellular Vesicles and Exosomes for the Management of Chronic Pain. Curr Pain Headache Rep. 2024 Nov 4. doi: 10.1007/s11916-024-01309-4. Epub ahead of print. PMID: 39495409.

[3] Hua T, Yang M, Song H, Kong E, Deng M, Li Y, Li J, Liu Z, Fu H, Wang Y, Yuan H. Huc-MSCs-derived exosomes attenuate inflammatory pain by regulating microglia pyroptosis and autophagy via the miR-146a-5p/TRAF6 axis. J Nanobiotechnology. 2022 Jul 14;20(1):324. doi: 10.1186/s12951-022-01522-6. PMID: 35836229; PMCID: PMC9281091.

[4]Zhang YU, Ye G, Zhao J, Chen Y, Kong L, Sheng C, Yuan L. Exosomes carried miR-181c-5p alleviates neuropathic pain in CCI rat models. An Acad Bras Cienc. 2022 Aug 15;94(3):e20210564. doi: 10.1590/0001-3765202220210564. PMID: 35976364.

[5] Lotfy A, AboQuella NM, Wang H. Mesenchymal stromal/stem cell (MSC)-derived exosomes in clinical trials. Stem Cell Res Ther. 2023 Apr 7;14(1):66. doi: 10.1186/s13287-023-03287-7. PMID: 37024925; PMCID: PMC10079493.

[6] He L, He T, Xing J, Zhou Q, Fan L, Liu C, Chen Y, Wu D, Tian Z, Liu B, Rong L. Bone marrow mesenchymal stem cell-derived exosomes protect cartilage damage and relieve knee osteoarthritis pain in a rat model of osteoarthritis. Stem Cell Res Ther. 2020 Jul 10;11(1):276. doi: 10.1186/s13287-020-01781-w. PMID: 32650828; PMCID: PMC7350730.

[7] Song K, Hao Y, Tan X, Huang H, Wang L, Zheng W. Microneedle-mediated delivery of Ziconotide-loaded liposomes fused with exosomes for analgesia. J Control Release. 2023 Apr;356:448-462. doi: 10.1016/j.jconrel.2023.03.007. Epub 2023 Mar 14. PMID: 36898532.

[8] Buchheit T, Huh Y, Breglio A, Bang S, Xu J, Matsuoka Y, Guo R, Bortsov A, Reinecke J, Wehling P, Jun Huang T, Ji RR. Intrathecal administration of conditioned serum from different species resolves Chemotherapy-Induced neuropathic pain in mice via secretory exosomes. Brain Behav Immun. 2023 Jul;111:298-311. doi: 10.1016/j.bbi.2023.04.013. Epub 2023 May 5. PMID: 37150265; PMCID: PMC10363329.

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