顏寧，著名的結構生物學家，中國科學院院士，深圳醫學科學院院長，博士生導師。她的主要研究方向為生物大分子的結構與功能關系，特別是膜蛋白、離子通道和受體等生物大分子的結構解析。顏寧院士通過X射線晶體學、冷凍電鏡等先進技術，深入研究了許多關鍵生物分子的三維結構，揭示了它們如何在細胞內外傳遞信號、調控生命活動。

作為學術界的領軍人物，顏寧不僅在基礎生命科學研究中取得了突出成就，還致力于推動跨學科的合作和技術創新。她領導的團隊在膜蛋白的結構研究方面取得了多項突破，為藥物研發和疾病治療提供了重要的理論基礎。

除了在科研上的卓越貢獻，顏寧還注重培養下一代科學家，推動了中國生物物理學和結構生物學的發展。

在此，我們對顏寧院士2024年的工作進行一個總結。

PNAS：Nav通道結構-功能關系的解剖

Nav通道在生理學、病理生理學和藥理學中具有極其重要的意義，因為它們的主要功能是啟動和傳遞電信號。在這項研究中，作者系統地比較了五種Nav1.7變異體的電生理特性和冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）分析結果，分別是野生型（WT）、M2、M4、M9和M11。通過對Nav1.7突變體的電生理和冷凍電子顯微鏡分析，作者系統地揭示了結構在電壓依賴性激活和靜態失活的電流-電壓（I-V）曲線中的解讀。通過電生理學和結構學的比較分析，作者揭示了激活曲線和靜態失活曲線的右移與孔道區域收縮之間的相關性，且這種收縮特征表現為S6段中的π型螺旋轉折。

圖1. 結構-功能關系研究中Nav1.7變體結構總述

論文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2322899121

Cell：結構引導下發現天然乳螺素中蛋白質和聚糖成分

鞭毛或纖毛上排列的毛發狀側附肢被稱為“鞭毛絲”（mastigonemes），它們在機械感知和細胞運動中發揮重要作用。在該研究中，作者采用單顆粒冷凍電子顯微鏡技術，分析了從克萊米多蒙酸菌分離的內源性鞭毛絲的組裝結構，并獲得了分辨率為3.0 ?的重建圖譜。除了交織的高階Mst1纖維聚合物外，這一優秀的電鏡圖譜還揭示了一個蛋白質，它作為鞭毛絲的中央軸心。作者將這一富含糖基化的、富含羥脯氨酸（Hyp）的巨大蛋白命名為Mstax（mastigoneme-specific axial protein，鞭毛絲特異性軸向蛋白）。該項研究為了解原生生物結構中蛋白質和糖鏈相互作用的復雜性提供了新的見解。

圖2. 一個完好無損的鞭毛絲的冷凍電鏡圖

論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.02.037

Cell Research: 選擇性拮抗劑抑制人Cav3.2的結構基礎

電壓門控鈣通道（Cav通道）對膜去極化作出反應，它們在鈣依賴的生理過程中發揮重要作用，如神經遞質/激素釋放、基因表達和肌肉收縮等。Cav3.2型T型鈣通道因其在疼痛和癲癇中的作用，已成為開發鎮痛劑和抗癲癇藥物的靶點。本文展示了Cav3.2通道單體及其與四種T型鈣通道選擇性拮抗劑復合物的冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）結構，并進一步確定了人類Cav3.2通道單體及其與代表性拮抗劑復合物的結構，特別是那些對T型鈣通道表現出增強選擇性的化合物。

圖3. 人Cav3 .2的低溫電鏡結構分析

論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41422-024-00959-8

PNAS：CryoSeek：一種利用低溫電子顯微鏡發現生物實體的策略

結構生物學正經歷著從目標結構確定到結構引導發現未表征生物實體的范式轉變。一個較少討論但在作者看來更加重要的范式轉變，是利用cryo-EM直接可視化未表征的生物分子（Cryoseek）。作為概念驗證，作者對來自《月光下的荷花池》一文中的描寫的清華荷花池的水樣進行了成像分析，并報告了兩種相關纖維的結構特征，命名為TLP-1a和TLP-1b，均來源于清華荷花池。作者的研究展示了一種新興的結構生物學范式，即通過高分辨率結構的解析，首先揭示并引導對未知生物體的識別和功能探討。

圖4. 通過CryoSeek策略發現天然生物實體

論文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2417046121

PNAS Nexus: 組氨酸- tRNA合成酶樣結構域的低溫電鏡結構揭示了激活GCN2核心的交叉螺旋

GCN2是一種保守的受體激酶，能夠激活真核細胞中的整合應激反應（ISR）。ISR激酶通過檢測應激分子的積累，將翻譯從基礎任務重新編程為優先生產細胞保護蛋白。GCN2在所有蛋白激酶中因其獨特的組氨酰tRNA合成酶樣（HRSL）結構域而顯得尤為突出，HRSL結構域僅存在于GCN2中。該研究報告了來自耐熱酵母Kluyveromyces marxianus的HRSL結構，通過突變實驗，作者證明了這一連接結構在激活GCN2中的作用，并表明作者的冷凍電鏡（cryo-EM）結構捕捉到了HRSL的激活信號狀態。基于這些結果，作者提出了一種GCN2的調控機制，其中HRSL驅動激活的激酶二聚體的形成。而GCN2的其他結構域則起到相反的作用，在沒有應激的情況下幫助保持GCN2的基礎不活躍狀態。這種自我抑制作用在應激配體結合時被解除。作者認為，HRSL與其他GCN2結構域之間的對立作用，最終形成了一個受調控的ISR受體。

圖5. GCN2調控模型

論文鏈接：https://doi.org/10.1093/pnasnexus/pgae528

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