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一旦這種由中國(guó)醫(yī)生首創(chuàng)的療法被最終證明有效，它將在未來成為阿爾茨海默病外科治療的全新范式，其臨床意義將是革命性的。

撰文 |凌駿

責(zé)編丨汪航

手術(shù)治療“老年癡呆”，正在中國(guó)多個(gè)三甲醫(yī)院悄然開展。

今年7月，阿默帶著罹患重度阿爾茨海默病（AD）的婆婆在浙江省人民醫(yī)院接受了手術(shù)治療，術(shù)后三個(gè)多月，她發(fā)覺婆婆恢復(fù)了一些行動(dòng)能力，偶爾能出門散步，或是爬山。

她們嘗試的這種AD外科治療方式由中國(guó)醫(yī)生首創(chuàng)，通過“頸深部淋巴管/結(jié)-靜脈吻合術(shù)（LVA）”，將大腦中的淋巴回流通路分流，改道至頸深靜脈出顱，從而促進(jìn)腦內(nèi)導(dǎo)致AD的有毒物質(zhì)排出。

目前，這一治療方式還未經(jīng)最終確證，仍處于臨床試驗(yàn)階段。今年以來，國(guó)內(nèi)多個(gè)省份的數(shù)十家醫(yī)院陸續(xù)通過倫理審查，對(duì)患者啟動(dòng)了研究性質(zhì)的治療，一旦成功，它將在未來成為AD外科治療的全新范式，其臨床意義將是革命性的。

但在此之前，仍有很多問題懸而未決。東部某三甲醫(yī)院主任醫(yī)師張林教授曾主刀過多例AD手術(shù)，他告訴“醫(yī)學(xué)界”，“手術(shù)本身不難做，我們也看到了患者癥狀的部分改善。可對(duì)于中間到底發(fā)生了怎樣的生理變化，依舊知之甚少。”

廣東省第二人民醫(yī)院阿爾茨海默病臨床研究中心特聘教授欒萍主任則初步觀察到不太理想的結(jié)果。她的兩位患者僅在術(shù)后兩周內(nèi)有所好轉(zhuǎn)，其中一名很快又接近恢復(fù)術(shù)前癥狀。但如今，仍有約300個(gè)家庭預(yù)約入組她下一階段的試驗(yàn)，希望能得到手術(shù)治療機(jī)會(huì)。

希望

阿默的婆婆在7年多前患上了AD，從最初的偶爾忘事開始，逐漸失去了正常人的生活能力。2023年，婆婆的病情進(jìn)展加速，不認(rèn)人、不愛說話、無(wú)法對(duì)答、生活不能自理，需要人全天候照顧。

在我國(guó)，AD患者大約有1000萬(wàn)，其中有不少是像阿默婆婆這樣的中、晚期患者，由于缺乏特效治療手段，他們將逐漸失去認(rèn)知和記憶功能，直至生活無(wú)法自理、死亡。

為了治病，阿默一家人曾嘗試過各種治療AD的藥物，包括對(duì)癥藥物和GV-971等，但收效甚微。今年1月，我國(guó)批準(zhǔn)了治療早期AD的新藥，但阿默的婆婆用不上，因?yàn)镸MSE（簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表）評(píng)分0分等指標(biāo)，意味著疾病已進(jìn)入了中晚期階段。

了解到LVA手術(shù)后，用阿默的話說，“試試也許還有改善的希望，不試就真的看到頭了”。抱著這一心態(tài)，一家人來到了浙江省人民醫(yī)院淋巴外科，在今年7月16日順利完成手術(shù)。

陳曉一家也有著相似的經(jīng)歷。7月29日，陳曉的父親住進(jìn)了西安鳳城醫(yī)院，疾病讓他的性情變得極度暴躁——做核磁共振檢查時(shí)需要使用鎮(zhèn)靜劑，打針時(shí)直接沖著人就咬。最后，5個(gè)人按著才完成了注射。

8月3日，手術(shù)后的第三天，“他變得平和起來，聽話、有禮貌，吃飯還讓我先吃。開始有自尊心了，不愿意用尿壺，執(zhí)意要去衛(wèi)生間，一家人也不用再輪流守著，防止他拔掉引流管。”

“醫(yī)學(xué)界”查閱發(fā)現(xiàn)，今年以來，全國(guó)至少已有數(shù)十家醫(yī)院開展了這一療法，包括重醫(yī)附一院、湘雅醫(yī)院、哈醫(yī)大二院、鄭州市中心醫(yī)院、浙江省人民醫(yī)院、杭州市第一人民醫(yī)院等公立三甲醫(yī)院，還有區(qū)級(jí)醫(yī)院，也有像西安鳳城醫(yī)院這類的民營(yíng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)。

和由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生主導(dǎo)的傳統(tǒng)AD診療模式不同，手術(shù)治療AD主要由顯微外科等外科團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜，“淋巴水腫的外科治療是顯微外科的專業(yè)范疇，包括四肢淋巴水腫后的改道，一直是我們的學(xué)科強(qiáng)項(xiàng)。”張林告訴“醫(yī)學(xué)界”，這與AD外科治療在術(shù)式上的原理共通。

“與AD相關(guān)的有毒蛋白，包括β-淀粉樣蛋白（Aβ）和異常Tau蛋白等，它們?cè)诖竽X中堆積，對(duì)神經(jīng)元造成損害，導(dǎo)致其退化或死亡。”張林解釋，“反過來，我們通過手術(shù)改道，增加這些有毒蛋白的引流，讓代謝產(chǎn)物排出大腦，理論上就能遏制AD的進(jìn)一步發(fā)展。”

但這僅僅只是理論。AD的治療歷經(jīng)全球科學(xué)家數(shù)十年的攻關(guān)，一直被視為醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的“黑洞”，也是失敗率最高的研發(fā)細(xì)分賽道之一，至今缺乏完美的解決方案。

而對(duì)于這樣一個(gè)“橫空出世”的新技術(shù)，起初以神經(jīng)內(nèi)科為代表的專家們并不看好。上海一家三甲醫(yī)院的AD專家回復(fù)“醫(yī)學(xué)界”，“我聽說過，目前還缺乏臨床證據(jù)。”

當(dāng)陳曉分享了父親的手術(shù)經(jīng)歷后，她也在網(wǎng)上收到了一些質(zhì)疑，有人懷疑她是在“打廣告”。而當(dāng)有人問她“手術(shù)必要性大嗎？”時(shí)，她說“不知道怎么回答這個(gè)問題，對(duì)我們而言實(shí)在沒辦法了，最后的一根救命稻草。”

證據(jù)

今年8月23日，在廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)第二十六次神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議上，欒萍教授應(yīng)邀對(duì)兩例AD患者的LVA治療效果進(jìn)行了口頭匯報(bào)。從今年3月起，她帶領(lǐng)的廣東省第二人民醫(yī)院阿爾茨海默病臨床研究中心與淋巴顯微外科合作，在廣州市率先啟動(dòng)了這項(xiàng)研究。

欒萍教授的報(bào)告引起了轟動(dòng)。“有些專家的質(zhì)疑直接了當(dāng)，他們問怎么證明顱內(nèi)相關(guān)淋巴系統(tǒng)的存在，手術(shù)改道能代謝廢物？”欒萍告訴“醫(yī)學(xué)界”，“這是2015年，有科學(xué)家發(fā)表在Nature的論文發(fā)現(xiàn)‘中樞神經(jīng)淋巴系統(tǒng)’。”

她所說的這項(xiàng)研究，由美國(guó)弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)家Jonathan Kipnis等人主導(dǎo)，2015年發(fā)表在頂刊《自然》，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠硬腦膜竇內(nèi)壁上發(fā)現(xiàn)了功能性淋巴管，這一系統(tǒng)能夠攜帶腦脊液中的液體和免疫細(xì)胞，并與深頸淋巴結(jié)相連。

研究人員認(rèn)為，這些血管獨(dú)特的位置，可能阻礙了學(xué)界此前的探索，導(dǎo)致了長(zhǎng)期以來“中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺乏淋巴管”成為共識(shí)。2018年，該團(tuán)隊(duì)又在《自然》發(fā)表后續(xù)研究，闡述了腦膜淋巴系統(tǒng)回流障礙與AD之間的關(guān)系。

基于這一系列研究成果，2018年，原浙江省人民醫(yī)院手外科主任謝慶平教授（現(xiàn)為杭州求是醫(yī)院院長(zhǎng)）帶隊(duì)，于全球首次實(shí)施了LVA治療AD。據(jù)媒體報(bào)道，目前他和團(tuán)隊(duì)已完成了數(shù)百例臨床病例的驗(yàn)證。

張林則在啟動(dòng)臨床研究前，進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)兩年的動(dòng)物模型驗(yàn)證。“我們組建了團(tuán)隊(duì)，專門引入神經(jīng)外科領(lǐng)域的博士后，在動(dòng)物模型上驗(yàn)證了‘腦脊液-腦內(nèi)淋巴循環(huán)-頸深淋巴結(jié)的回流通路’。”此外，張林還改良了相關(guān)技術(shù)的實(shí)施細(xì)節(jié)，提高了手術(shù)安全性，并進(jìn)一步提升了引流效率。

欒萍教授有著30余年的AD臨床診療和科研經(jīng)驗(yàn)，對(duì)新技術(shù)的趨勢(shì)長(zhǎng)期保持敏感。2021年，她和浙江大學(xué)腦科學(xué)研究院的專家們進(jìn)行深入交流，“我第一反應(yīng)是手術(shù)可能會(huì)有效，因?yàn)閺睦碚撋鲜切械猛ǖ摹！?/p>

在這期間，日益嚴(yán)重的全球AD疾病負(fù)擔(dān)，進(jìn)一步激發(fā)了學(xué)界加大從AD基礎(chǔ)研究到開發(fā)創(chuàng)新治療方式的投入。2019年的《世界阿爾茨海默病報(bào)告》顯示，全球AD患者人數(shù)已高達(dá)5000萬(wàn)，預(yù)計(jì)2050年將增加至1.52億。

2021年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）發(fā)文，推測(cè)針對(duì)Aβ靶向創(chuàng)新藥的研發(fā)之所以經(jīng)常得出“好壞參半”的結(jié)果，或許就和患者顱內(nèi)淋巴系統(tǒng)的“排毒效率”有關(guān)。2023年7月，謝慶平和美國(guó)克利夫蘭診所專家團(tuán)隊(duì)聯(lián)合發(fā)表文章《重塑大腦：超顯微手術(shù)的下一個(gè)前沿》，展示了一位84歲、臥床不起的AD男性手術(shù)治療后的康復(fù)情況。

另一大發(fā)現(xiàn)來自于今年10月7日，《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院報(bào)》刊發(fā)了美國(guó)俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)團(tuán)隊(duì)的研究，團(tuán)隊(duì)通過磁共振追蹤示蹤劑，在5名腦腫瘤患者的大腦中，觀測(cè)到了與此前小鼠實(shí)驗(yàn)相似的成像結(jié)果。這也是在活體人類研究中，首次支持了腦類淋巴通路的存在。

“但這些研究的證據(jù)級(jí)別還有限，并未得到所有專家的廣泛認(rèn)可。”欒萍對(duì)“醫(yī)學(xué)界”直言。在完成了兩例手術(shù)治療后，欒萍教授曾試圖在術(shù)中取下的淋巴結(jié)樣本中，尋找Aβ、Tau蛋白等的蹤跡，反證手術(shù)促進(jìn)了顱內(nèi)有毒物質(zhì)的排出，可并未觀察到有價(jià)值的發(fā)現(xiàn)。

“爭(zhēng)論肯定是有的，主要原因是具體機(jī)制并不完全清晰，尤其是術(shù)后患者大腦到底發(fā)生了怎樣的生理變化。”張林表示，“所以這才要求我們醫(yī)生要規(guī)范、深入地開展臨床研究，做一些前沿的探索性工作。”

療效

今年上半年，經(jīng)歷了前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和醫(yī)院倫理委員會(huì)數(shù)月的嚴(yán)格審核后，張林招募了一些中、晚期的AD患者，他們以記憶力減退和情緒障礙為主要表現(xiàn)，部分患者有嚴(yán)重的淡漠情緒或其他精神行為癥狀。

截至10月前，張林團(tuán)隊(duì)已經(jīng)完成了部分患者的手術(shù)治療。“不少患者術(shù)前連家人都不認(rèn)識(shí)，上一頓吃了什么也記不住，而術(shù)后僅三、四天左右，癥狀很快就有所改善，能回答一些基本的問題。”張林告訴“醫(yī)學(xué)界”，一半以上的患者癥狀屬于明顯改善，隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的已有約半年。

其中，一位檢查提示有海馬萎縮，顱內(nèi)大量Aβ聚集體沉積的晚期AD患者，手術(shù)前已無(wú)法處理日常事物，“但術(shù)后，我們發(fā)現(xiàn)他和周圍人的互動(dòng)明顯多了，可以做一些簡(jiǎn)單的家務(wù)，識(shí)字讀數(shù)等能力也得到改善。”張林介紹。

上海精神衛(wèi)生中心老年科主任李霞教授等人今年6月發(fā)表于《綜合精神醫(yī)學(xué)》的病例報(bào)告則顯示，一名患者在術(shù)后5周時(shí)，MMSE評(píng)分從5分增加到7分，抑郁情緒消退，tau-PET掃描顯示顱內(nèi)Tau蛋白總體減少。手術(shù)后四個(gè)月，家屬反饋患者記憶力正在穩(wěn)定和改善，每天能做家務(wù)。

此外，“醫(yī)學(xué)界”整理了十余位患者家屬在社交平臺(tái)上的反饋。術(shù)后半個(gè)月左右，多數(shù)患者均呈現(xiàn)出明顯的主觀癥狀改善，但不同患者改善的程度不同，且隨著時(shí)間推移，部分患者的改善逐漸趨于平穩(wěn)或停滯。

術(shù)后3個(gè)多月，阿默觀察到婆婆的情緒和行動(dòng)能力有所進(jìn)步，但認(rèn)知能力的好轉(zhuǎn)則相對(duì)有限。“情緒、聽指令這些有好轉(zhuǎn)，其他認(rèn)知并沒有太大改善，大小便還是不能自理，但會(huì)自己擦屁股了。”

而對(duì)欒萍教授而言，在接連完成兩例晚期AD治療后，一些無(wú)法解釋的現(xiàn)象讓她充滿疑惑。

“從呆滯到‘靈光’，手術(shù)后他們的眼神瞬間不一樣了。其中一位中年女性頻繁的幻覺癥狀消失，能認(rèn)出照顧她的家人，老年男性患者的吞咽功能則迅速恢復(fù)。”欒萍告訴“醫(yī)學(xué)界”，“作為一名AD的臨床和科研工作者，當(dāng)時(shí)我非常興奮，心想幾十年了，這個(gè)病終于要有突破了。”

但欒萍教授沒想到的是，僅僅過了兩周，這名女性患者又重新出現(xiàn)了幻覺癥狀，認(rèn)知功能也下降到術(shù)前水平，記不得家人。男性患者的生活自理能力約提升了20%，但大小便失禁的情況依然存在，認(rèn)知功能則沒有任何提升。

“在8月的學(xué)術(shù)會(huì)議上，我客觀闡述了初步的臨床結(jié)果，專家們也給出了各自的推測(cè)。”欒萍說，“有人認(rèn)為，或許是因?yàn)槭中g(shù)麻醉重啟了晚期AD患者的一些神經(jīng)功能，導(dǎo)致一過性‘好轉(zhuǎn)’。還有人猜想是否和中醫(yī)理論中的穴位有關(guān)，有一定的隨機(jī)性。”

為了找尋答案，目前欒萍教授又招募了約50名晚期AD患者，“AD造成的社會(huì)和家庭負(fù)擔(dān)實(shí)在太重了，我們不想放過任何機(jī)會(huì)。對(duì)于患者家屬，即便我們已明確告知是‘新技術(shù)探索階段’，不能保證有效，他們還是‘排著隊(duì)’想盡早入組。”

“這個(gè)療法到底有沒有效？是什么原因?qū)е铝诉@些現(xiàn)象？如果有效，患者病情又能好轉(zhuǎn)多少？我想這50例手術(shù)做完后，至少我這里能給出一個(gè)相對(duì)可靠的回答。”欒萍說。

疑問

在開啟新一輪臨床試驗(yàn)前，欒萍教授計(jì)劃再拜訪幾位顯微外科領(lǐng)域的權(quán)威專家，探討手術(shù)操作上的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。

“根據(jù)原理，這個(gè)手術(shù)成功的關(guān)鍵是將患者頸深部淋巴管和靜脈進(jìn)行吻合，但人的頸部有眾多淋巴管和靜脈，包括淺表部、中間部位的，我們?nèi)绾巫C明就精準(zhǔn)、全面地找到了相關(guān)的解剖結(jié)構(gòu)？我一直懷疑此前的兩例‘失敗’，是否正確吻合到了顱內(nèi)至頸深部的淋巴管。”欒萍說。

張林告訴“醫(yī)學(xué)界”，LVA本身并不是一項(xiàng)新技術(shù)，但將其創(chuàng)新用于AD治療時(shí)，主刀團(tuán)隊(duì)的手術(shù)水平、對(duì)解剖學(xué)的理解、技術(shù)細(xì)節(jié)的實(shí)施，以及客觀上患者不同的基礎(chǔ)身體情況等，都可能導(dǎo)致療效不同。

“雖然都是同一種療法，但不同團(tuán)隊(duì)的手術(shù)方案存在差異。這也意味著即便最終被證明有效，如何去制定一個(gè)相對(duì)統(tǒng)一、最有效的治療策略，也是非常大的挑戰(zhàn)。”張林說。

此外，兩位專家均對(duì)“醫(yī)學(xué)界”強(qiáng)調(diào)，由于是試驗(yàn)性質(zhì)的研究，目前LVA只被允許在“無(wú)藥可治”的中、晚期AD患者中開展。在這個(gè)階段，患者的神經(jīng)細(xì)胞已不可逆的大量受損，此時(shí)再引流排出顱內(nèi)的有毒蛋白，最多也只能適度緩解病情，阻止疾病進(jìn)展，無(wú)法實(shí)現(xiàn)“治愈”。

“從這個(gè)角度分析，待積累了更多證據(jù)后，未來能否把手術(shù)干預(yù)的時(shí)間提前？提前到哪一階段？”欒萍說，“此前的‘失敗’是否是因?yàn)榛颊卟∏檫^重，要相對(duì)早期手術(shù)才有效？還有很多問題等待解答。”

張林也希望后續(xù)能推進(jìn)更多早期干預(yù)方面的研究，“對(duì)于AD這樣一種疾病，無(wú)論是什么治療手段，預(yù)防永遠(yuǎn)比后期治療效果更好。”

事實(shí)上，雖然Aβ、Tau蛋白是致病的主流學(xué)說，但學(xué)術(shù)界目前普通認(rèn)為，AD無(wú)法用單一的病因解釋，疾病進(jìn)展的過程中還涉及眾多復(fù)雜、未被完全闡明的生理過程。

正因如此，不僅僅是藥物治療和外科手術(shù)，包括神經(jīng)調(diào)控、基因治療、干細(xì)胞療法在內(nèi)，近年來全球關(guān)于AD創(chuàng)新療法的各類探索齊頭并進(jìn)。今年年初，《綜合精神醫(yī)學(xué)》發(fā)布的一項(xiàng)研究顯示，通過經(jīng)顱磁刺激神經(jīng)調(diào)控，20位早期AD患者的平均MoCA癡呆評(píng)分在一年內(nèi)得以維持，海馬萎縮較對(duì)照組有所減少。

欒萍對(duì)“醫(yī)學(xué)界”表示，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，通過解剖可以實(shí)時(shí)觀察小鼠的大腦變化，精準(zhǔn)分析影響療效的因素，并針對(duì)性地進(jìn)行調(diào)整。“但這在‘活人研究’中是不可能的，只能靠醫(yī)生們長(zhǎng)期、大量地分析臨床結(jié)果，去推動(dòng)研究進(jìn)展。”

從否定、質(zhì)疑、觀望到試圖了解、參與，張林還觀察到，近兩年，不同學(xué)科的醫(yī)生對(duì)這種手術(shù)療法的接受度正在逐漸提高。

“一些海外的團(tuán)隊(duì)也聯(lián)系了我們，想來參觀手術(shù)過程，探討這一技術(shù)的可行性。”張林表示，顯微外科、神經(jīng)內(nèi)科、功能神經(jīng)外科、病理科、影像科、康復(fù)科......手術(shù)治療AD領(lǐng)域最終需要多學(xué)科專家的廣泛合作。

“從我的研究中，我觀察到早期患者的癥狀有明顯改善，但一年后能否維持？是否需要復(fù)盤并改進(jìn)治療方案？在完成約一年半的隨訪后，我們會(huì)將相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析整理，得出一個(gè)更科學(xué)的結(jié)論。”張林說。

（阿默、陳曉、張林教授均為化名）

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https://www.nih.gov/news-events/nih-research-matters/boosting-brains-waste-removal-system-could-improve-alzheimers-outcomes

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本文來源：醫(yī)學(xué)界

責(zé)任編輯：葉子

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