福泰制藥的囊性纖維化新藥ALYFTREK在美國獲得上市批準，這種藥物針對疾病的根本病因，旨在恢復CFTR功能的正常水平，為包括無法耐受Trikafta的囊性纖維化患者提供了另一種治療選擇。此外，ALYFTREK每天只需服用一次，而其他調節劑則需要每天服用兩次，這可能使患者的給藥方案更簡易。

據福泰制藥于12月20日宣布，美國食品藥品監督管理局(FDA)批準ALYFTREK(vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor)用于治療在CFTR基因中至少有一種（F508del突變或其他）對ALYFTREK有緩解的突變的6歲及以上囊性纖維化患者。批準的突變包含對其他CFTR調節劑療法無緩解的31種額外突變。該藥目前也正在接受歐盟、英國、加拿大、瑞士、澳大利亞和新西蘭的監管審查。

以及，FDA還擴大了Trikafta的使用范圍，涵蓋了更多患有不同類型疾病突變的患者。該藥物適用于治療CFTR基因中至少有一個F508del突變且根據臨床和/或體外數據對TRIKAFTA有緩解的2歲及以上的囊性纖維化患者。此外，有關肝損傷和肝功能衰竭的安全信息已從【警告和注意事項】更新為黑框警告。通過此項批準，TRIKAFTA標簽中又納入了94個非F508del的CFTR突變。

囊性纖維化根本病因與新藥作用機制

囊性纖維化是一種罕見的遺傳疾病，由CFTR基因的某些突變導致的CFTR蛋白缺陷和/或缺失引起的。患兒必繼承有兩個（父母各一個）有缺陷的CFTR基因。CFTR蛋白的功能缺陷和/或缺失導致鹽和水在許多器官中進出細胞的流動不暢。在肺部，會導致異常粘稠的粘液積聚、慢性肺部感染和進行性肺部損傷。

ALYFTREK是一種每日一次的三聯組合囊性纖維化跨膜傳導調節因子(CFTR)調節劑。Vanzacaftor和tezacaftor與CFTR蛋白上的不同位點結合，并在促進CFTR(包括F508del-CFTR)的選擇突變形式的細胞加工和運輸中具有累加效應，與任一單獨分子相比，增加了遞送至細胞表面的CFTR蛋白的量。Deutivacaftor可增強細胞表面CFTR蛋白通道開放概率。三種成分的聯合作用是增加細胞表面CFTR的數量和功能，導致CFTR活性增加，這通過CFTR介導的體外氯化物轉運和患者的汗液氯化物來衡量。

ALYFTREK的關鍵臨床試驗

在兩項為期52周的隨機、雙盲、活性對照試驗（試驗1，NCT05033080；試驗2，NCT05076149）中，評估了ALYFTREK和Trikafta在971名12歲及以上患有囊性纖維化且CFTR基因中至少有一個F508del突變或適應性突變的患者的效果。Trikafta是含有elexacaftor、tezacaftor和ivacaftor的固定劑量組合藥物。

由于試驗1和試驗2中的患者將接受Trikafta治療，因此有對Trikafta不耐受病史的患者被排除在這些試驗之外。

療效終點

在兩項試驗中，主要終點評估了ALYFTREK和Trikafta治療組中從起始到第24周1秒內用力呼氣量預測值百分比（ppFEV1）平均絕對變化的非劣效性，關鍵次要終點評估了從起始到第24周汗液氯化物的平均絕對變化。

兩項試驗還評估了其他次要終點，包括肺部惡化率和囊性纖維化問卷修訂版呼吸領域(CFQ-RRD)評分相對于起始的變化。

療效結果

在試驗1和試驗2中，與Trikafta相比，ALYFTREK治療導致從起始到第24周ppFEV1的絕對變化的LS平均差異分別為0.2個百分點（95%CI：-0.7,1.1）和0.2個百分點（95%CI：-0.5,0.9）。

由于試驗1和試驗2中，從起始到第24周ppFEV1的絕對變化的LS平均差異的95%CI的下限大于-3.0個百分點（預先指定的非劣效性邊界），這些結果表明ALYFTREK不劣于Trikafta。

此外，ALYFTREK在降低汗液氯化物水平方面也優于Trikafta。

試驗的目的并非證明治療組之間存在差異，或支持其他次要終點的非劣效性。在試驗1和試驗2中，接受ALYFTREK治療的患者和接受Trikafta治療的患者之間，從起始ppFEV1到第52周的平均絕對變化、到第52周的肺部惡化率，以及從起始到第24周的CFQ-RRD的絕對變化是相似的。由于結果不屬于預先指定的多重檢驗程序，因此未對結果進行統計學顯著性檢驗。

另外，在針對6-11歲患兒的3期研究（NCT05422222）中，ALYFTREK證明了安全性，這是主要終點。次要終點，如ppFEV1相對于起始的絕對變化和汗液氯化物相對于起始的絕對變化，支持了ALYFTREK對該年齡組的益處。

ALYFTREK在所有研究中的耐受性普遍良好。最常見的不良反應（≥5%的患者，且發生率比Trikafta高≥1%）是咳嗽、鼻咽炎、上呼吸道感染、頭痛、口咽痛、流感、疲勞、ALT升高、皮疹、AST升高和鼻竇充血。

參考來源：‘Vertex Announces US FDA Approval of ALYFTREK?, a Once-Daily Next-in-Class CFTR Modulator for the Treatment of Cystic Fibrosis’、‘Vertex Announces U.S. FDA Approval for TRIKAFTA (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor and ivacaftor) to Include Additional Non-F508del TRIKAFTA-Responsive Variants’；新聞稿。Vertex Pharmaceuticals Incorporated；2024 年 12 月 20 日發布。

注：本文旨在介紹醫藥健康研究，不作任何用藥依據，具體用藥指導，請咨詢主治醫師。