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美國大規模前瞻性肝硬化患者隊列研究中，HCC的年發病率為2.4%/100人年。

隨著肝硬化病因流行病學的變化，從病毒性肝炎轉向非病毒性原因，對酒精性肝病（ALD）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者以及接受病毒性肝炎治療的患者群體中肝細胞癌（HCC）發生風險的精確評估顯得尤為重要。這將有助于患者的有效分層，進而優化和簡化早期檢測流程。多中心肝細胞癌早期檢測策略（HEDS）研究依托于美國最大規模、地理分布最廣的前瞻性患者隊列（EDRN），旨在探究美國肝硬化患者中HCC的發病率及相關風險因素[1]。醫學界整理該文章重要觀點如下，以供參考。

圖１. 圖形摘要

方法

在2013年至2021年期間，HEDS研究從美國的7個中心招募患者。納入標準包括：基于組織學、臨床特征（如影像學提示門靜脈高壓、脾腫大以及在慢性肝病背景下血小板減少）或非侵入性檢測（肝臟彈性成像和血液學檢查）診斷為肝硬化。其他納入標準還包括終末期肝病模型評分（MELD）<15分、無臨床顯著的肝臟代償失調（如3-4級腦病、難治性腹水、Child-Pugh C類）、未被列入肝移植（LT）名單、五年內無腫瘤病史、沒有無法解釋的肝臟腫塊，且無影響預期壽命低于1年的重大合并癥。

入組患者每6個月隨訪一次，直至確診HCC、接受LT或死亡。主要終點為入組后HCC的發生情況，該診斷依據美國肝病研究協會（AASLD）指南定義。

結果

• 入組患者的肝癌發病情況以及人口學、臨床特征

HEDS研究最終納入1772例患者。中位隨訪2.20年后，109例患者被確診為新發HCC。其中88例（81%）屬于非常早期/早期（BCLC分期0/A），20例（18%）為中期（B），1例（1%）分期未知，無已知的晚期或末期（C、D）病例。在4510人年的隨訪期間，HCC的年發病率為2.4%。在1613例沒有確診HCC的患者中，1230例至少接受了6個月的研究隨訪，95例患者在入組后超過6個月被確診為HCC。

單變量分析顯示，HCC的發生率在HCV感染患者中最高，其次是ALD和NAFLD，而在其他疾病（如自身免疫性肝炎）的發生率較低。與未發展為HCC的對照組相比，在發展為HCC的患者中，男性（70.5% vs. 51.9%，p<0.001）、BMI指數更高（32.5kg/m2 vs. 30.1kg/m2，p=0.01）、更大的年齡（62歲 vs. 59.5歲，p=0.03）、肥胖（63.2% vs. 50.3%，p=0.02）、HCV感染史（56.4% vs. 40.9%，p=0.005）、HCC家族史（9% vs. 3.9%，p=0.05）、吸煙史（曾用 vs. 從未用，p=0.04）以及更長的肝硬化持續時間（3.85年 vs. 2.73年，p=0.004）均與較高的HCC風險顯著相關。

表1. HCC患者與對照組的基線特征比較

黑人/非裔美國人種族或西班牙裔族裔、HCV的治療、酒精攝入、其他藥物使用、咖啡和茶的攝入以及其他家族癌癥史均不是HCC發展的顯著因素。

• 實驗室與影像學基線數據分析

在發展為HCC的患者中，白蛋白（p=0.001）和血小板計數（p=0.002）均低于非HCC對照組，而甲胎蛋白（AFP，p<0.001）、總膽紅素（p=0.01）、天冬氨酸轉氨酶（AST，p=0.01）、國際標準化比值（INR，p=0.004）和MELD評分（10.0 vs. 8.0，p=0.004）均高于對照組。腹水、肝性腦病和靜脈曲張的發生率在兩組間無顯著差異。基線時用于確認無HCC的影像學方式存在異質性（表3）。大多數LT、死亡和HCC事件發生在入組后的前5年內（表4）。

表2. 基線時的影像學檢查方式

表3. 研究退出的時間點，包括因LT、死亡或確診HCC而導致的審查或競爭事件

• 多因素分析中HCC的相關風險因素

logistic模型顯示，男性（OR 2.47，95%CI 1.54–4.07）、肥胖（OR 1.7，95%CI 1.08–2.73）、年齡較大（每增加5年，OR 1.17，95%CI 1.03–1.33）、家族肝癌史（OR 2.69，95%CI 1.11–5.86）和患肝硬化的時長（OR 1.06，95%CI 1.02–1.1）都與較高的HCC發生風險相關。

多變量分析顯示，較高的血清白蛋白水平與較低的HCC發生風險相關（OR 0.7，95%CI 0.46–1.07），而較高的AFP（OR 1.32，95%CI 0.97–1.77）和AST（OR 1.54，95%CI 0.97–2.42）水平與較高的HCC發生風險相關，但無統計學意義。C統計量用于評估logistic回歸模型的預測準確性，本研究中表示HCC患者的得分大于非HCC患者得分的概率，其值為0.73，表明本研究的預測模型具有較好的預測能力。在包括HCC病例（n=102）的1576例患者中，競爭風險分析的HR和C統計量與logistic回歸模型的結果一致（表4）。

表4. 使用logistic模型和競爭風險時間事件方法的條件回歸模型中與發生HCC的多變量分析

• 基于HCC相關風險因素的累積發病風險以及風險分層

累積發生率（CIF）曲線展示了相對于一個參考患者（59.5歲女性，無肥胖或家族肝癌史，2.7年前診斷為肝硬化，近期AFP為4.7，白蛋白為3.9，AST為41），每個風險因素對風險的估計變化（圖1）。預計此類患者在3年內被診斷為HCC的概率為1.6%。如果是男性患者，其他特征與參考組相同，預計3年內被診斷為HCC的概率為4.1%；而如果其他特征與參考組相同但白蛋白為4.81的患者，預計在相同時間段內被診斷為HCC的概率為0.9%。

圖2. CIF曲線展示了相對于一個參考患者，每個風險因素對風險的估計變化

通過競爭風險分析估計的3年HCC風險分布表明，77.6%的患者發生風險低于觀察到的年發生率（1年為2.4%或3年為7.3%），而11.6%的患者在3年內的風險10%-47%。根據風險評分的四分位數對患者進行分層的CIF曲線將高風險和低風險患者群體明顯區分開，而中間的兩個四分位數構成了一個中風險組（圖2）。

圖3. 與競爭風險分析中風險評分四分位數對應的HCC發生概率

本研究作為美國大規模前瞻性隨訪的肝硬化患者隊列研究，發現HCC的年發病率為2.4%/100人年；同時進一步驗證了已知的HCC風險因素（性別、年齡、肥胖、患有肝硬化的年數、家族史、白蛋白、AST和基線AFP）。總之，這項研究為HCC的早期檢測和預防提供了綜合性的方法。

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參考文獻：

[1]Reddy KR, McLerran D, Marsh T, et al. Incidence and Risk Factors for Hepatocellular Carcinoma in Cirrhosis: The Multicenter Hepatocellular Carcinoma Early Detection Strategy (HEDS) Study. Gastroenterology. 2023 Oct;165(4):1053-1063.e6.

審批編號：CN-150404 有效期至：2025-12-18

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