曹云龍，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）研究員、助理教授，北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心研究員，北京昌平實驗室領(lǐng)銜科學(xué)家。在新冠疫情期間，曹云龍圍繞新冠病毒B細(xì)胞免疫應(yīng)答、特異性抗體的結(jié)構(gòu)與功能等開展系統(tǒng)性研究，其研究成果在新冠中和抗體藥物研制、新冠體液免疫響應(yīng)特征和新冠突變免疫逃逸機(jī)制等方面產(chǎn)生了具有國際影響力的創(chuàng)新性研究結(jié)果。

截至目前，曹云龍以第一作者、共同通訊作者在《Nature》、《Cell》、《The Lancet Infectious Diseases》等期刊上發(fā)表多篇相關(guān)研究文章。曾入選《麻省理工科技評論》2021年度中國“35歲以下科技創(chuàng)新35人”榜單，獲得國家自然科學(xué)基金委優(yōu)秀青年科學(xué)基金資助，并入選《自然》2022年度十大人物（Nature‘s 10）榜單。

在過去的一年中，曹云龍及其團(tuán)隊不僅在理解新冠病毒的免疫響應(yīng)和變異機(jī)制方面取得了突破，而且在開發(fā)廣譜疫苗和抗體藥物方面也取得了顯著進(jìn)展。本文將總結(jié)曹云龍及其團(tuán)隊在2024年的主要科研成果，以展示他們在免疫學(xué)領(lǐng)域的卓越貢獻(xiàn)。

標(biāo)題：Evolving antibody response to SARS-CoV-2 antigenic shift from XBB to JN.1.

出版信息：Nature. 2024 Nov 7. doi: 10.1038/s41586-024-08315-x.

研究簡介：SARS-CoV-2的持續(xù)進(jìn)化，特別是BA.2.86/JN.1譜系取代XBB的出現(xiàn)，要求對疫苗成分進(jìn)行重新評估。研究人員提供了對XBB和JN.1人類暴露后體液免疫反應(yīng)的全面分析，證明了XBB和JN.1在未感染SARS-CoV-2的個體中具有抗原的獨特性，并且JN.1感染能引發(fā)對其亞變種的更強(qiáng)血漿中和作用。通過對BCR庫的廣泛分析，研究人員分離出約2000個針對RBD的特異性抗體，這些抗體的靶向表位通過深度突變掃描（DMS）表征，強(qiáng)調(diào)了JN.1誘導(dǎo)的記憶B細(xì)胞的優(yōu)越性。1類IGHV3-53/3-66衍生的中和抗體（NAbs）在對JN.1的野生型反應(yīng)性NAbs中占主導(dǎo)地位。然而，KP.2和KP.3能夠逃避相當(dāng)一部分抗體，包括那些由JN.1誘導(dǎo)的，這支持了對KP.2/KP.3的加強(qiáng)針更新的需求。JN.1誘導(dǎo)的Omicron特異性抗體在所有Omicron變種中顯示出高效力，且這些NAbs的逃逸熱點已經(jīng)發(fā)生突變，增加了病毒逃逸的免疫障礙。此外，IGHV3-53/3-66衍生抗體的普遍性及其與所有Omicron特異性NAbs的競爭能力表明它們在抑制Omicron特異性原始B細(xì)胞激活中的作用，可能解釋了mRNA疫苗接種個體中觀察到的強(qiáng)烈免疫印記。這些發(fā)現(xiàn)描繪了Omicron抗原變異中從XBB到JN.1的抗體反應(yīng)演變，并強(qiáng)調(diào)了開發(fā)基于JN.1譜系，特別是針對KP.2/KP.3的疫苗加強(qiáng)針的重要性。

標(biāo)題：Omicron-specific ultra-potent SARS-CoV-2 neutralizing antibodies targeting the N1/N2 loop of Spike N-terminal domain.

出版信息：Emerg Microbes Infect. 2024 Dec;13(1):2412990. doi: 10.1080/22221751.2024.2412990. Epub 2024 Oct 28.

研究簡介：在SARS-CoV-2奧密克戎變體中，刺突蛋白的N端結(jié)構(gòu)域（NTD）持續(xù)出現(xiàn)大量功能性突變。本研究發(fā)現(xiàn)，從BA.5/BF.7突破性感染（BTI）個體中分離出的大多數(shù)針對NTD的抗體具有與祖先病毒（野生型或WT）反應(yīng)的能力，但無中和作用。令人驚訝的是，研究人員鑒定出五種超高效中和抗體（NAbs），它們僅能與奧密克戎結(jié)合，而不能與野生型NTD結(jié)合。結(jié)構(gòu)分析表明，這些奧密克戎特異性NAbs結(jié)合在NTD的N1/N2環(huán)上的獨特表位，并通過輕鏈與受體結(jié)合域（RBD）相互作用。這些奧密克戎特異性NAbs通過競爭ACE2和阻斷ACE2介導(dǎo)的S1脫落來實現(xiàn)中和作用。然而，攜帶N1/N2環(huán)插入或缺失的BA.2.86和BA.2.87.1亞變體能夠逃避這些抗體的攻擊。總體而言，本研究提供了奧密克戎時代后針對NTD的抗體譜的詳細(xì)圖譜，盡管這些抗體具有強(qiáng)大的中和能力，但展示了由于進(jìn)化靈活性導(dǎo)致的NTD突變使抗體易受攻擊的脆弱性。這些結(jié)果揭示了BA.2.86/JN.1亞分支中NTD插入或缺失（indels）在逃避中和抗體方面的作用，并強(qiáng)調(diào)了疫苗設(shè)計中考慮NTD免疫原性的重要性。

標(biāo)題：Prolonged Omicron-specific B cell maturation alleviates immune imprinting induced by SARS-CoV-2 inactivated vaccine.

出版信息： Emerg Microbes Infect. 2024 Dec;13(1):2412623. doi:

10.1080/22221751.2024.2412623. Epub 2024 Oct 15.

研究簡介：針對SARS-CoV-2原始毒株所誘發(fā)的免疫印跡，為新型變異株疫苗的更新帶來了巨大挑戰(zhàn)。研究表明，多次暴露于奧密克戎變異株能夠覆蓋由滅活疫苗誘導(dǎo)的免疫印跡，但這一現(xiàn)象在mRNA疫苗接種者中并未出現(xiàn)，其中的差異尚待理解。本研究聚焦于接種滅活疫苗（科興疫苗CoronaVac）的群體，在長期突破感染（BTI）后，分析了其免疫印跡的緩解情況。研究發(fā)現(xiàn)，在接種了CoronaVac且經(jīng)歷過BA.5/BF.7突破感染的個體中，經(jīng)過奧密克戎突破感染后的一段較長時間，針對奧密克戎的記憶B細(xì)胞（MBCs）比例顯著增加，這些細(xì)胞產(chǎn)生的抗體表現(xiàn)出更高的體細(xì)胞高頻突變率和中和效力。因此，在BA.5/BF.7突破感染并經(jīng)過長期成熟后，MBCs編碼的中和抗體表位分布與未接種疫苗但感染BA.5/BF.7的個體中的分布非常相似。綜上所述，這些結(jié)果表明，首次暴露于奧密克戎變異株后激活并擴(kuò)增的特異性幼稚B細(xì)胞有助于緩解由CoronaVac誘導(dǎo)的免疫印跡，而mRNA疫苗接種者中缺乏這一過程可能是其持續(xù)存在免疫印跡的原因。

標(biāo)題：Distinct SARS-CoV-2 populational immune backgrounds tolerate divergent RBD evolutionary preferences.

出版信息： Natl Sci Rev. 2024 Jun 5;11(7):nwae196. doi: 10.1093/nsr/nwae196. eCollection 2024 Jul.

研究簡介：免疫逃逸是塑造病毒進(jìn)化的關(guān)鍵因素。然而，病毒進(jìn)化在不同免疫背景人群中的差異程度，至今仍是一個未解之謎。研究人員比較了在中國流行的BA.5.2.48、BF.7.14和BA.5.2.49變異株中新出現(xiàn)的突變譜和功能潛力，與這些變異株在其他國家中的對應(yīng)情況進(jìn)行了對比。他們發(fā)現(xiàn)，這些譜系中受體結(jié)合域區(qū)域的突變分布更為廣泛且均勻，涉及不同的表位。這些突變導(dǎo)致血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）結(jié)合親和力增強(qiáng)，并降低了與其他國家變異株相比的免疫逃逸潛力。XBB變異株具有更強(qiáng)的免疫逃逸能力，并隨后超越了所有正在流行的變異株。研究結(jié)果表明，持續(xù)變化的免疫背景對SARS-CoV-2產(chǎn)生了不同的進(jìn)化壓力。因此，除了病毒基因組監(jiān)測外，免疫背景監(jiān)測對于預(yù)測即將到來的突變以及理解這些變異株如何在人群中傳播也至關(guān)重要。

標(biāo)題：Spike N354 glycosylation augments SARS-CoV-2 fitness for human adaptation through structural plasticity.

出版信息：Natl Sci Rev. 2024 Jun 14;11(7):nwae206. doi: 10.1093/nsr/nwae206. eCollection 2024 Jul.

研究簡介：在COVID-19大流行長期持續(xù)的過程中，選擇壓力導(dǎo)致了多種SARS-CoV-2變異株的出現(xiàn)。最近進(jìn)化的變異株與祖先病毒的不同之處在于其刺突蛋白受體結(jié)合域（RBD）內(nèi)發(fā)生了額外的糖基化。關(guān)于糖基化的獲得如何影響病毒適應(yīng)性和人類適應(yīng)性的具體細(xì)節(jié)尚不完全清楚。本研究中，研究人員剖析了BA.2.86亞譜系獲得的N354連接糖基化作為RBD構(gòu)象控制元件在減弱病毒感染力方面的作用。在肝素硫酸鹽存在的情況下，病毒感染力得以恢復(fù)，肝素硫酸鹽針對“N354口袋”以緩解構(gòu)象轉(zhuǎn)變的限制，從而導(dǎo)致“RBD向上”狀態(tài)，從而賦予病毒可調(diào)節(jié)的感染力。此外，N354糖基化改善了刺突蛋白的裂解和細(xì)胞間融合，特別是逃避了一組抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）抗體。結(jié)合在混合免疫背景下降低的免疫原性，這些結(jié)果表明，單一的刺突蛋白氨基酸糖基化事件可通過多種機(jī)制為人類提供選擇性優(yōu)勢。

標(biāo)題：Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2-specific T-cell responses are induced in people living with human immunodeficiency virus after booster vaccination.

出版信息：Chin Med J (Engl). 2024 Nov 20;137(22):2734-2744. doi: 10.1097/CM9.0000000000003176. Epub 2024 Jul 18.

研究簡介：T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫對于有效清除病毒感染至關(guān)重要，但針對已接種多劑滅活嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）疫苗的人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者（PLWH）體內(nèi)由加強(qiáng)針?biāo)T導(dǎo)的T細(xì)胞介導(dǎo)免疫應(yīng)答尚不明朗。該研究顯示，ELISpot試驗和活化誘導(dǎo)標(biāo)志物（AIM）試驗結(jié)果顯示，在接種第三劑滅活SARS-CoV-2疫苗后，HIV感染者和健康對照者的SARS-CoV-2特異性T細(xì)胞應(yīng)答均有所增強(qiáng)，且針對奧密克戎（B.1.1.529）變異株的免疫應(yīng)答幅度與針對野生型毒株相當(dāng)。具體而言，通過ELISpot試驗檢測干擾素γ（IFN-γ）釋放量發(fā)現(xiàn)，HIV感染者和健康對照者的刺突蛋白特異性T細(xì)胞應(yīng)答在第4周時顯著增加，且健康對照者的刺突蛋白特異性T細(xì)胞應(yīng)答在第三劑疫苗接種后4周顯著強(qiáng)于HIV感染者。在AIM試驗中，HIV感染者和健康對照者的刺突蛋白特異性CD4+ T細(xì)胞應(yīng)答均在第12周時達(dá)到峰值。此外，HIV感染者在第12周時誘導(dǎo)出的刺突蛋白特異性CD8+ T細(xì)胞應(yīng)答顯著高于健康對照者。對于HIV感染者而言，經(jīng)刺突肽刺激的外周血單個核細(xì)胞（PBMC）在第12周時釋放的細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-2（IL-2）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和IL-22有所增加。此外，在第12周時，艾滋病病毒感染者（PLWH）體內(nèi)IL-4和IL-5的水平高于健康對照者（HCs）。

標(biāo)題：Antigenicity assessment of SARS-CoV-2 saltation variant BA.2.87.1.

出版信息：Emerg Microbes Infect. 2024 Dec;13(1):2343909. doi: 10.1080/22221751.2024.2343909. Epub 2024 May 2.

研究簡介：一種名為BA.2.87.1的SARS-CoV-2變異株的出現(xiàn)引起了全球關(guān)注，該變異株相對于BA.2具有65個刺突蛋白突變。本研究旨在闡明BA.2.87.1的抗原特性和免疫逃逸能力。研究發(fā)現(xiàn)，與JN.1相比，BA.2.87.1更易受到XBB誘導(dǎo)的體液免疫的影響。值得注意的是，BA.2.87.1在受體結(jié)合域（RBD）缺乏關(guān)鍵的逃逸突變，這使得多種被XBB或BA.2.86亞變異株逃逸的中和抗體（NAbs）能夠中和BA.2.87.1，盡管N端域（NTD）中的缺失，特別是15-23del和136-146del，能夠補(bǔ)償其對體液免疫的抵抗力。有趣的是，已發(fā)現(xiàn)幾種中和抗體藥物對BA.2.87.1恢復(fù)了療效，包括SA58、REGN-10933和COV2-2196。因此，本研究結(jié)果表明，在BA.2.87.1獲得多個RBD突變以達(dá)到與JN.1相當(dāng)?shù)拿庖咛右菽芰χ埃赡懿粫V泛傳播。

標(biāo)題：Convergent evolution of SARS-CoV-2 XBB lineages on receptor-binding domain 455-456 synergistically enhances antibody evasion and ACE2 binding.

出版信息：PLoS Pathog. 2023 Dec 20;19(12):e1011868. doi: 10.1371/journal.ppat.1011868. eCollection 2023 Dec.

研究簡介：嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）中的XBB譜系已在全球范圍內(nèi)占據(jù)主導(dǎo)地位，并持續(xù)演化。在受體結(jié)合域（RBD）上，XBB譜系出現(xiàn)了L455F和F456L的趨同進(jìn)化現(xiàn)象，這導(dǎo)致了具有顯著生長優(yōu)勢的變異株出現(xiàn)，如EG.5、FL.1.5.1、XBB.1.5.70和HK.3。本研究表明，中和抗體（NAb）逃逸驅(qū)動了F456L的趨同進(jìn)化，而F456L所引起的上位性轉(zhuǎn)變則促進(jìn)了隨后L455F通過增強(qiáng)ACE2結(jié)合和進(jìn)一步免疫逃逸的趨同進(jìn)化。L455F和F456L能夠逃避針對RBD的1類公共中和抗體，降低了XBB突破性感染（BTI）和再感染康復(fù)者血漿的中和效力。重要的是，L455F單一替換顯著減弱了受體結(jié)合，然而，L455F與F456L的組合形成了相鄰殘基的翻轉(zhuǎn)，這導(dǎo)致了對中和抗體的抗性增強(qiáng)和ACE2結(jié)合親和力的提高。這種受擾的受體結(jié)合模式導(dǎo)致了ACE2結(jié)合的異常和中和抗體的逃逸，結(jié)構(gòu)分析揭示了這一點。研究結(jié)果表明，上位性所帶來的進(jìn)化靈活性不容小覷，SARS-CoV-2受體結(jié)合域的進(jìn)化潛力仍然很高。

標(biāo)題：Repeated Omicron exposures override ancestral SARS-CoV-2 immune imprinting.

出版信息：Nature. 2024 Jan;625(7993):148-156. doi: 10.1038/s41586-023-06753-7. Epub 2023 Nov 22.

研究簡介：隨著SARS-CoV-2繼續(xù)進(jìn)化，持續(xù)的體液免疫壓力下出現(xiàn)了新的突變體，如XBB譜系，能夠逃避疫苗接種或感染誘導(dǎo)的抗體，導(dǎo)致人群反復(fù)感染。mRNA疫苗平臺可以快速適應(yīng)新的SARS-CoV-2變異株，但由于大多數(shù)人口接種了野生型的SARS-CoV-2毒株(WT)，使用抗原性不同于WT的變異株進(jìn)行加強(qiáng)會主要喚起WT疫苗接種誘導(dǎo)的記憶B細(xì)胞，并掩蓋變異特異性B細(xì)胞的從頭生成，從而阻礙針對新變異株和新興變異株的適當(dāng)體液免疫的產(chǎn)生。WT疫苗接種誘導(dǎo)的免疫印記對更新的加強(qiáng)劑的性能提出了重大挑戰(zhàn)。研究者檢測了小鼠模型和人類隊列中免疫印記的動力學(xué)，通過高通量單細(xì)胞V(D)J測序和深度突變掃描技術(shù)，從抗體表位層面揭示了免疫印記動態(tài)，證實了反復(fù)暴露于Omicron對于緩解新冠原始株病毒所賦予的免疫印記和引發(fā)更高水平的Omicron特異性抗體是非常必要的，也為全球COVID-19疫苗的更新和接種策略提供了新思路。

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