文 | 追問nextquestion

如今，人們正試圖用人工智能模擬人類的長期記憶。但問題卻是，我們至今仍無法完全解釋人類最基本的記憶機制。

- 一段童年回憶為何能存儲數(shù)十年而不消失？

- 我們能否精準刪除某段特定的痛苦回憶？

- 長期記憶背后的分子機制到底是什么？

一般認為，我們?nèi)祟惖拈L期記憶，與電子設(shè)備中的數(shù)字存儲不同，是通過生物分子開關(guān)、突觸與神經(jīng)環(huán)路的動態(tài)變化來實現(xiàn)的。這種存儲機制的優(yōu)雅程度，遠超人類目前所能設(shè)計的任何系統(tǒng)。

01 長時程增強現(xiàn)象（LTP）的發(fā)現(xiàn)

20世紀70年代，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了長時程增強現(xiàn)象（long-term potentiation, LTP）[1]?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，電刺激連接兩個神經(jīng)元的突觸會導(dǎo)致該連接傳輸信號的能力長期增強。當(dāng)一個神經(jīng)元的突觸前膜持續(xù)、高頻地向突觸后神經(jīng)元發(fā)送信號時，會導(dǎo)致突觸后神經(jīng)元的突觸強度增加。這種變化可以持續(xù)數(shù)小時甚至數(shù)天，使得神經(jīng)元之間的連接更加有效，從而增強信息傳遞的效率和穩(wěn)定性。

?圖源：WIKIMEDIA COMMONS

記憶的形成和存儲，是神經(jīng)元之間連接強度變化的結(jié)果，這種變化被稱為突觸可塑性。LTP等現(xiàn)象表明，神經(jīng)元之間的連接強度可以通過學(xué)習(xí)和經(jīng)驗被增強，從而形成持久的記憶。記憶并非存儲于單個神經(jīng)元，而是分布在大腦的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，這些網(wǎng)絡(luò)由神經(jīng)元及其突觸連接構(gòu)成，形成了記憶的物理基礎(chǔ)。記憶的編碼、存儲和檢索過程涉及信息元素之間的關(guān)聯(lián)被加工并編碼為神經(jīng)元之間的連接強度和突觸結(jié)構(gòu)，最終儲存在分布式的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中。

由此，LTP被廣泛認為是記憶形成的關(guān)鍵過程，不同強度的神經(jīng)連接網(wǎng)絡(luò)被認為是記憶的構(gòu)成。

02 記憶分子的探索

隨著LTP的發(fā)現(xiàn)，新的問題也出現(xiàn)了，長期記憶背后的秘密又是什么呢？

科學(xué)家們假設(shè)可能存在某些分子，能夠維持突觸水平的長期變化。為此，他們試圖探尋腦內(nèi)與記憶直接相關(guān)的物質(zhì)的存在——基于突觸可塑性和分子機制，記憶的形成和維持可能依賴于這些特定的分子，這些分子能夠在突觸水平上調(diào)控神經(jīng)信號的傳遞效率。

?圖源：[2]

2006年的一項研究顯示，阻斷PKMzeta/PKMζ（一種蛋白激酶）可以抹去大鼠對特定地點的記憶[2]。這一發(fā)現(xiàn)引起了廣泛的關(guān)注，因為如果阻斷一個分子可以抹去記憶，那么這個分子在記憶維持過程中必定扮演著關(guān)鍵角色。在記憶抹去實驗中，阻斷PKMzeta后，大鼠對特定訓(xùn)練環(huán)境的記憶被抹去，這表明PKMzeta在維持這些記憶中起著不可或缺的作用[2]。

隨后的一系列研究也表明，PKMzeta不僅在大鼠中，而且在其他動物模型中也與記憶的維持密切相關(guān)。通過基因敲除和藥物阻斷等方法，科學(xué)家們進一步驗證了PKMzeta在記憶維持中的關(guān)鍵作用。

然而，這一結(jié)論也存在“漏洞”。

首先，PKMzeta的作用時間較短?！斑@些蛋白質(zhì)只在突觸中持續(xù)幾個小時，在神經(jīng)元中可能持續(xù)幾天”，參與2006年研究的共同作者、紐約州立大學(xué)下州健康科學(xué)中心的神經(jīng)學(xué)家Todd Sacktor疑惑：“然而我們的記憶可以持續(xù)90年，該如何解釋這種差異”？

其次，PKMzeta是在細胞中按需產(chǎn)生的，但它必須定位到正確的突觸。這項研究的另一位作者、紐約大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家Andre Fenton指出，每個神經(jīng)元大約有10,000個突觸，只有少數(shù)幾個被加強。特定突觸的加強是這種機制存儲信息的方式，但PKMzeta分子是如何實現(xiàn)這一點的尚不清楚。

03 追溯記憶的本質(zhì)：PKMzeta與KIBRA的相互作用

18年后，Sacktor、Fenton及其同事2024年在Science Advances雜志上發(fā)表的新研究，填補了這些漏洞[3]。

?圖源：[3]

這項最新研究表明，PKMzeta與另一種名為KIBRA（一種在腎臟和大腦內(nèi)表達的適配蛋白）的分子協(xié)同發(fā)揮作用，KIBRA會附著在學(xué)習(xí)過程中激活的突觸上，有效地“標記”這些突觸，然后通過與PKMzeta結(jié)合，使這些被標記的突觸得到強化。

?突觸. 圖源：Getty Images

KIBRA蛋白，即為“kidney and brain expressed adaptor protein”的縮寫，又可稱為WWC1，是一種在人類記憶中起重要作用的突觸后支架蛋白，它被認為是一種“記憶粘合劑”。KIBRA可能以“突觸標記”形式，附著在學(xué)習(xí)過程中被激活的突觸上，在LTP的誘導(dǎo)階段捕獲PKMzeta并維持其活性，如此確保只有被PKMzeta激活的突觸能夠被加強。

實驗表明，阻斷這兩種分子之間的相互作用，會消除神經(jīng)元中的LTP并破壞小鼠的空間記憶。這兩種分子的存在時間都很短，但它們的相互作用卻是指能夠持續(xù)存在?！熬S持記憶所需的不是PKMzeta，而是PKMzeta與名為KIBRA的靶向分子之間的持續(xù)相互作用，”Sacktor說，“如果阻斷PKMzeta與KIBRA的連接，一個月前的記憶就會消失?！彼a充說，在這一個月里，特定分子已經(jīng)被替換了很多次。但是，這種相互作用一旦建立，就會隨著單個分子的不斷補充而長期保持記憶。

這項研究不僅為“定位”提供了思路，還為PKMzeta存在時間問題給出了可能答案。更重要地，這項研究提示，維持記憶的不是單個PKMzeta分子，而是PKMzeta與KIBRA之間的持續(xù)相互作用。其他研究也發(fā)現(xiàn)，在人類中，KIBRA基因的不同變體與記憶力的好壞有關(guān)，動物實驗中干擾KIBRA則會破壞記憶。借助可視化技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)KIBRA和PKMzeta之間的緊密相互作用在其刺激的突觸中有所增加，這大概就是增強PKMzeta能夠增強記憶的原因。

這些研究結(jié)果推動了突觸標記假說的理論發(fā)展，但也遭到了一些質(zhì)疑。

2013年一項研究發(fā)現(xiàn)，缺乏PKMzeta的轉(zhuǎn)基因小鼠仍可以形成長期記憶,因此質(zhì)疑PKMzeta是否是海馬區(qū)突觸可塑性、學(xué)習(xí)和記憶所必需的[4]。

對此，Sacktor和Fenton給出了解釋：在從出生起就缺乏PKMzeta的動物體內(nèi)，存在另一種相關(guān)蛋白PKCiota/lambda代替了PKMzeta的工作。在正常動物的突觸中，PKCiota/lambda的數(shù)量很少，而且很容易降解，但在缺乏PKMzeta的小鼠中，PKCiota/lambda的數(shù)量大大增加。

這項研究還發(fā)現(xiàn)，此前證明可以阻斷PKMzeta的抑制肽ZIP也能阻斷PKCiota/lambda。由此也引發(fā)了對PKMzeta的新一輪質(zhì)疑——ZIP似乎并不像最初認為的那樣具有特異性，它被認為可能還會抑制大腦活動。

而很快出現(xiàn)的新證據(jù)就打消了這些質(zhì)疑。研究人員使用了兩種不同的分子來阻斷PKMzeta和KIBRA的相互作用，這兩種阻斷方法都只能阻止PKMzeta附著到KIBRA上，但不能阻止PKCiota/lambda附著到KIBRA上。實驗表明，這兩種阻斷方法都能逆轉(zhuǎn)正常小鼠的LTP和破壞記憶，但對缺乏PKMzeta的轉(zhuǎn)基因小鼠的記憶存儲沒有影響。

結(jié)果表明，在正常動物體內(nèi)阻斷PKMzeta會抹去記憶，而阻斷PKCiota/lambda則不會。因此認為，PKCiota/lambda在正常情況下對長期記憶的存儲可能并不那么重要。Fenton和Sacktor認為，PKCiota/lambda是一種進化遺物（evolutionary relic），很久以前曾參與了記憶的進化；而PKMzeta作用更強，因此取代了PKMiota/lambda。但當(dāng)在實驗動物中敲除PKMzeta基因時，則會用到PKMiota/lambda的補償作用[5]。

04 記憶研究的未來方向

目前，科學(xué)家們還在計劃進一步探索這種相互作用背后的機制，以及神經(jīng)元上強化的突觸的分布情況。

正如Fenton的猜測：“它們是全部集中在一起，靠近細胞體，還是隨機分布？找到這個問題的答案，也許能為阿爾茨海默病等記憶損傷疾病的治療提供參考。”

Sacktor則表示，作為一名神經(jīng)學(xué)家他已經(jīng)看到了這項工作對治療的影響：“我越來越看到通過基因療法直接在神經(jīng)元中植入蛋白質(zhì)的可能性。而可以消除記憶以治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）的藥物，則比較難以想象。”

https://www.scientificamerican.com/article/brain-scientists-finally-discover-the-glue-that-makes-memories-stick-for-a/

參考文獻：

1. Bliss, T. V., & Lomo, T. (1973). Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path. The Journal of physiology, 232(2), 331–356. https://doi.org/10.1113/jphysiol.1973.sp010273

2. Ling, D. S. F., Benardo, L. S., & Sacktor, T. C. (2006). Protein kinase Mζ enhances excitatory synaptic transmission by increasing the number of active postsynaptic AMPA receptors. Hippocampus, 16(5), 443–452. https://doi.org/10.1002/hipo.20171

3. Tsokas, Panayiotis et al. “KIBRA anchoring the action of PKMζ maintains the persistence of memory.” Science advances vol. 10,26 (2024): eadl0030. doi:10.1126/sciadv.adl0030

4. Volk, L., et al. PKM-ζ is not required for hippocampal synaptic plasticity, learning and memory. Nature 493, 420–423 (2013). https://doi.org/10.1038/nature11802

5. Panayiotis Tsokas,et al. Compensation for PKMζ in long-term potentiation and spatial long-term memory in mutant mice. eLife 5:e14846. https://doi.org/10.7554/eLife.14846