癢癢，是一種非常難以言喻的感覺。它不像疼痛那么龐大，令人害怕或恐懼，也不像酸麻那樣突然而至，盤桓許久。癢癢這件事兒非常私密，感覺問題不大，卻總令人抓狂。當癢癢襲來時，不管周遭是什么環境，若不及時撓一撓，它便立時變成一個大問題，讓人尷尬不已。

圖源：ESTHER AARTS

癢癢，是一種非常難以言喻的感覺。它不像疼痛那么龐大，令人害怕或恐懼，也不像酸麻那樣突然而至，盤桓許久。癢癢這件事兒非常私密，感覺問題不大，卻總令人抓狂。當癢癢襲來時，不管周遭是什么環境，若不及時撓一撓，它便立時變成一個大問題，讓人尷尬不已。

曾經有科學家在《免疫》雜志上將“癢癢”描述為“最邪惡的感覺之一”。在但丁的《神曲?地獄》中，造假者獲得的懲罰是“永遠不能緩解的強烈瘙癢”?？梢?，癢癢的威力。

癢癢，是夏天蚊子送來的“紅包”，是秋冬干燥帶來的“贈品”，是皮膚某處突然的“造反”……這種奇妙的感覺，吸引科學家研究了好幾個世紀，試圖揭秘引起瘙癢的原因和機制。然而，數百年來，瘙癢治療的依然沒有什么進展。

好消息是，這種情況終于要開始改變了。在過去的十年里，科學家們在了解瘙癢的生物學基礎方面已經取得了進展，正在逐漸捋清究竟是什么導致了瘙癢。

如古斯塔夫?多雷 （Gustave Doré） 于 1892 年繪制的插圖所示，瘙癢曾經在《神曲》中作為一種地獄的懲罰

圖源：GUSTAVE DORé / WIKIMEDIA COMMONS

疼痛，曾被認為是瘙癢的起點。

“癢，可能和慢性疼痛一樣具有破壞性。”耶魯大學醫學院專門研究瘙癢的研究員羅伯特?拉莫特 （Robert LaMotte）說，有些瘙癢源于人體內分泌失控，有些則是神經、心理因素導致。蚊子叮咬的急性瘙癢很快就會褪去。但慢性瘙癢卻頑固且持久。在人群中，大約有7% 的人會遭受這種慢性潛在的折磨。除了不停抓撓的持續沖動之外，瘙癢還會導致睡眠不足、抑郁，讓生活質量急劇下降。

瘙癢曾經被認為是疼痛的“低級版本”。上個世紀二十年代，歐洲生理學家和疼痛研究員馬克斯?馮?弗雷（Max von Frey）在一項有影響力的研究中記錄了輕微的皮膚刺痛會帶來瘙癢的后遺癥。這一結論在該領域的影響持續了幾十年。后來，科學家們發現，瘙癢和疼痛之間的轉化并不是必然聯系，兩者之間的神經通路雖然緊密交織，卻并不是此消彼長的關系。瘙癢只是疼痛的一個“子集”的說法開始瓦解。

2007 年，“瘙癢”終于擺脫了“痛苦”的陰影，在科學界擁有了自己專門的“地盤”。那一年，《自然》雜志上的一篇開創性論文報道了第一個專用的瘙癢受體——中樞神經系統神經細胞上的一種蛋白質。它對瘙癢有特異性反應，但對疼痛沒有反應，這表明這種感覺可能會通過自己的獨立通路到達大腦。

該項研究團隊——圣路易斯華盛頓大學醫學院研究團隊表示，經過工程改造的、缺乏這種“胃泌素釋放肽”受體基因的小鼠，仍然可以感到疼痛，但幾乎感覺不到癢。他們認為，找到瘙癢傳達的路徑是揭秘瘙癢的關鍵一步。

自從發現第一個瘙癢受體以來，研究人員發現了更多導致慢性瘙癢的“參與者”，可以將其與急性瘙癢區分開來。例如，慢性瘙癢和急性瘙癢是由不同的神經元組傳遞的，這些神經元沿著神經系統中自己的專用軌道發送信號。當研究人員在健康志愿者的實驗中模擬慢性瘙癢時，MRI 掃描顯示，這兩種瘙癢會刺激不同的大腦活動模式。

我們對瘙癢的了解有助于為某些疾病患者找到緩解癥狀的方法。比如，某些肝病患者瘙癢癥狀可能源于器官移植；一些抗癌藥也會引起瘙癢等。

瘙癢的途徑有很多。但科學家們發現了兩種獨立的神經元亞型，它們將瘙癢信息傳遞到脊髓和大腦。組胺通路（左）主要與急性瘙癢有關，當蚊子叮咬等觸發因素刺激身體免疫系統釋放組胺時，組胺通路（左）就會激活組胺受體。非組胺瘙癢（右）可由多種內部和外部觸發因素引發，包括細胞因子等免疫系統分子、蛋白酶和抗瘧藥氯喹。在觸發器激活任一途徑中的受體后，酶被啟動，刺激離子通道打開，促使神經放電并將瘙癢信號發送到脊髓和大腦。

多年來，研究人員一直專注于組胺驅動的瘙癢這個‘唾手可得“的成果。這種瘙癢更容易研究，部分原因是它由單一化合物驅動。實驗者可以在皮膚上涂抹或注射已知的刺激物，誘使身體產生組胺，產生熟悉的韋爾蒂反應，可以用可的松等抗組胺藥來緩解。但大多數持續超過 6 周的慢性瘙癢并不涉及組胺。導致慢性瘙癢的途徑要復雜得多。

現在，科學家們將研究的重點重新放在慢性非組胺瘙癢上。他們試圖通過更為傳統的方式開展研究——先讓實驗者“癢起來”。

引發特定類型的瘙癢并不像看起來那么簡單。

耶魯大學醫學院研究員羅伯特?拉莫特 （Robert LaMotte）團隊，取下一種名叫cowhage的豆科植物的細毛去刺激受試者的皮膚。這些細毛的尖端僅有幾微米，卻能讓不小心摸到它們的人吃到苦頭。因為這些細小的毛毛中含有一種不尋常的化合物，稱為毛豆素，會迅速引起瘙癢，但不會激活組胺，非常適合開展此項實驗。

研究人員用大約10個小小的細毛被刺入受試者皮膚淺表約0.2毫米。短則30秒，長則20分鐘，受試者便會感到強烈的瘙癢和灼痛。接下來，研究人員將提取的人類細胞與粘液素在培養皿中一起培育，以梳理哪些受體蛋白可能正在接收并響應傳入的瘙癢。最終發現，PAR2和 PAR4兩種類型受體產生了反應。

某些豆科植物的刺會引起不涉及組胺的瘙癢，使研究人員能夠研究這種復雜且經常令人困惑的非組胺瘙癢。研究人員通過將針狀物貼在一塊帶有指甲油的手術海綿上來制作一個“針刺插入器”，用它來促使人們發癢。

圖源：R.H. LAMOTTE 等人 / 神經生理學雜志 2009

與此同時，約翰霍普金斯大學研究員Xinzhong Dong團隊用小鼠來精確定位真正具有瘙癢特異性的神經末梢。他們找到那些特定的神經元，猶如找到了瘙癢的“開關”。京都大學皮膚病學研究員 Akihiko Ikoma 團隊則采取了機械的方法。他們沒有依賴化合物，而是開發了一種以特定頻率振動的小線環。當其觸碰到人們臉上的細毛時，就會產生瘙癢。這兩種方法都是希望識別不同類型瘙癢特有的神經元和通路，最終研發出可以緩解慢性瘙癢的藥物。

其實，不僅僅是人會發癢，魚類、鳥類、靈長類，動物們都有撓癢癢的需求。然而，關于瘙癢的復雜回路，還有更多謎題需要解開。特別是癢與痛交織在一起的本質仍然難以解開。

有科學就認為，這兩種感覺的產生源于身體的自我保護，痛感讓動物保持對環境的警惕，及時從危險中撤離；瘙癢引起的抓撓可以趕走寄生蟲，并喚醒免疫細胞去應對局部組織感染引發的炎癥。此外，痛和癢還有奇特的重疊，當人們用力撓癢時會產生輕微的痛感，可以遮蓋癢的難受。

科學界仍在致力于解決這些問題。在找到根治慢性瘙癢的特效藥之前，最管用的方法也許還是——撓撓。

參考文獻：

Scratching away: The complexities of chronic itch | Knowable Magazine。

10.1146/knowable-110520-1