近年來，隨著合成生物學領域不斷發展，領域內取得了不少令人矚目的突破。從將圖書、圖像甚至視頻存儲于 DNA 中，到精確地修改和工程化基因，甚至在實驗室設計并合成有機體，合成生物學的迅猛發展使得人們有能力開發對抗瘧疾等致命疾病的有效藥物，開發各類新型生物材料，并極大地增強了對于生命形式的理解。

近日，合成生物領域中的一項研究引起了廣泛的關注。在發表于 Science 期刊中題為“Confronting risks of mirror life”的一文中，來自九個國家的 38 名科學家，包括上世紀 90 年代領導私人人類基因組測序工作的美國科學家 Craig Venter、諾貝爾獎獲得者、劍橋大學教授 Greg Winter、芝加哥大學教授 Jack Szostak 等，警告鏡像細菌可能帶來的風險。該文章基于一份長達 299 頁的有關該研究風險的技術報告，題為“Technical Report on Mirror Bacteria: Feasibility and Risks”。

他們的分析表明，鏡像細菌可能會逃避許多由手性分子介導的免疫機制，從而可能導致人類、動物和植物的致命感染。它們可能會逃避天然手性噬菌體和許多其他捕食者的捕食，從而促進其在環境中的傳播。他們表示，不能排除鏡像細菌在許多生態系統中充當入侵物種的可能性，導致包括人類在內的相當一部分動植物物種發生普遍的致命感染。即使是宿主范圍較窄、只能入侵有限生態系統的鏡像細菌，也可能造成前所未有且不可逆轉的危害。

何為鏡像細菌？

大多數自然界中的生物分子通常具有特定的手性，如蛋白質和糖類，都具有特定的手性，即它們在空間結構上呈現出“左”或“右”的形態。“鏡像分子”是指與自然界中最常見的形式具有相反手性的分子，非天然鏡像分子已在實驗室中制成。

圖 | 兩種互為鏡像的通用氨基酸手性副本（來源：維基百科）

近年來，隨著關鍵使能技術的進步，科學家合成復雜鏡像生物分子的能力越來越強。比如鏡像酶的合成可以通過讀取鏡像基因來產生鏡像 RNA 分子等。它們的逆手性使這些生物分子能夠抵抗正常的生物降解，從而帶來長效和非免疫原性療法等新興應用。針對鏡像細胞的研究可以提供一種有前途的方法，用于研究污染少得多的生命形式，或用于生產不會被人體細胞過程分解或去除的鏡像藥物。

與此同時，研究人員在利用非生命部分構建合成細胞（具有天然手性）方面也取得了快速進展。一旦開發出一種能夠完全由合成 DNA、合成蛋白質和合成脂質構建天然手性細菌的方法，并且能夠合成這些成分的鏡像版本，就可以用同樣的方式構建活的鏡像細菌。

鏡像細菌是一種合成生物，其中所有分子都具有逆轉的手性（即“鏡像”）。

鏡像細菌能夠逃避免疫系統

分析表明，鏡像細菌可以廣泛逃避人類、動物和植物的多種免疫防御。手性相互作用是多細胞生物免疫識別和激活的核心，而鏡像細菌會削弱手性相互作用。這可能導致免疫識別減弱、先天免疫系統反應減弱，以及（在脊椎動物中）下游適應性免疫功能的激活受限。例如，實驗表明，鏡像蛋白能夠抵抗肽的切割以進行抗原呈遞，并且不能可靠地觸發重要的適應性免疫反應，例如抗體的產生。因此，研究人員擔心許多脊椎動物免疫系統對抗鏡像細菌的功能會嚴重受損。無脊椎動物和植物的免疫系統研究較少，但似乎也存在類似的局限性。

鑒于存在嚴重免疫逃避的可能性，鏡像細菌可能不需要宿主特異性因素即可侵入宿主并引起感染。在動物（包括人類）中，由于日常損傷和內在滲漏，細菌經常穿過皮膚、口腔、腸道、肺和其他粘膜表面的屏障，鏡像細菌預計也會這樣做。

免疫系統可能在三個關鍵方面受到影響。首先，先天免疫反應依賴于宿主模式識別受體對保守的微生物生物分子（如細菌脂多糖和肽聚糖）的初始檢測。由于這些分子幾乎完全是手性的，對鏡像細菌的免疫識別可能受到嚴重影響；其次，許多先天免疫機制對病原體的控制可能直接受損。例如，吞噬作用、抗菌酶和幾種補體系統途徑依賴于立體特異性蛋白相互作用；最后，鏡像蛋白會抵抗降解和其他立體特異性機制，這些機制對于先天免疫細胞的抗原處理和呈遞是必要的，這將損害適應性 T 和 B 免疫細胞的激活和抗體產生。

鏡像細菌還可能帶來更廣泛的生態風險。由于鏡像細菌具有逆手性，它們可以逃避多種形式的捕食和微生物干擾。它們本質上可以抵抗天然手性噬菌體的感染，可能抵抗許多捕食者的吞噬，并且可能對微生物競爭對手產生的大多數抗生素具有抗性。這種抗性可能使鏡像細菌在多細胞宿主之外異常持久，從而促進傳播。多細胞宿主的運輸可以將鏡像細菌分散到許多環境中，就像天敵很少的入侵物種一樣，研究人員擔心鏡像細菌可能會迅速增殖，并在擴散過程中進化和多樣化。鏡像細菌在環境中的持續存在和潛在的全球存在可能會使人類、動物和植物種群反復面臨致命感染的風險。

針對鏡像細菌的管控和建議

科學家可以通過設計對自然界中不存在的分子的依賴（合成營養缺陷型）來故意限制鏡像細菌，這些保護措施旨在防止其在受控實驗室環境之外生長。然而，可能存在進化或人為錯誤，導致鏡像細菌逃脫這些保護措施；多重營養缺陷型會減少但不會消除逃脫的機會；可以使用物理防護方法，但也可能存在人為錯誤或設備故障。

即使能夠制造出無法在受控實驗室環境之外生長的鏡像細菌，它也不安全——即無法永久控制，無法防止因疏忽或故意濫用而造成大規模傷害。一旦制造出生物內含的鏡像細菌，就可以相對簡單地對其進行改造，使其不受保護措施的影響。其他人也可以復制構建鏡像細菌的方法，以尋求各種（可能不受保護措施影響的）鏡像細菌。

鏡像抗生素、抗鏡像細菌的轉基因作物和鏡像噬菌體等對策似乎不足以阻止或扭轉鏡像細菌在全球生態系統中的傳播，也不足以防止可能導致的不可接受的生命損失和不可逆轉的生態變化。這些對策的主要挑戰是我們無法在整個生態圈中大規模部署它們，以防止或遏制鏡像細菌在野外的傳播和進化多樣化。因此，它們只能防止潛在巨大危害的一小部分。

研究人員表示，根據初步發現，從現在開始討論如何減輕風險非常重要，他們呼吁科學家、政府、資助者和其他利益相關者合作，以考慮正確的前進道路。

“除非有令人信服的證據表明鏡像生命不會造成特別的危險，否則我們認為不應創造鏡像細菌和其他鏡像生物，即使是那些具有工程生物防護措施的鏡像生物。”作者們在論文中提到。

他們建議首先采取措施防止鏡像基因組和蛋白質組或足以構建鏡像細胞的功能等效物的產生；進行研究以確定哪些其他使能技術（如果有的話）值得監督；還應考慮監控鏡像寡核苷酸和前體的購買的系統以及防止鏡像生命產生的法規和法律。

不過，研究人員也提到，關于鏡像生物學的限制并不會對醫學或制藥行業的絕大多數合成生物學研究造成影響。一方面，對鏡像生命創造感興趣的實驗室本就為數不多，而且目前鏡像分子在制藥等領域的應用，如鏡像蛋白質、鏡像碳水化合物等小鏡像分子的制造，已經能夠以安全的方式進行，并不需要通過創造鏡像生命來實現。所以，只需采取措施確保不制造大型鏡像分子（如鏡像基因組）來發展鏡像生命，小鏡像分子的研究仍可自由開展。

研究人員們表示，計劃在 2025 年就這些主題召開討論會，希望科學家和整個社會能夠采取負責任的方式來管理可能帶來前所未有風險的技術。

參考文獻；

1.https://www.the-scientist.com/mirror-bacteria-research-poses-significant-risks-dozens-of-scientists-warn-72419

2.https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads9158

3.https://stacks.stanford.edu/file/druid:cv716pj4036/Technical%20Report%20on%20Mirror%20Bacteria%20Feasibility%20and%20Risks.pdf

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