近些年，阿爾茨海默病等癡呆癥的研究與治療雖然取得進展，包括：通過血液檢測提早發現癥狀，干預治療的藥物已經獲美國食品藥品監管局批準，等。即使如此，“靶向淀粉樣蛋白的相關治療思路”還時不時受到質疑。在這個背景下，不少研究團隊還在尋找新的研究思路以尋求突破，或許挖掘獨特個案背后的原因可能帶來新線索。

　　妮基·舒爾泰克（Nikki Schultek）曾是輝瑞的醫藥代表，后轉型成為研究人員，甚至還創立了名為“阿爾茨海默病病原菌組計劃”（AlzPI）的研究聯盟并擔任執行董事。

　　根據AlzPI聯盟的介紹，由腦部微生物引起的感染是導致癡呆癥的主要原因，而且對于相當一部分患者而言，此類癡呆可以逆轉——舒爾泰克自己就是個典型案例。

　　9年前，30歲出頭、向來健康有活力的她突遭一系列令人衰弱的癥狀，包括認知和呼吸問題，以及心律失常；她還被檢查出患有多發性硬化癥。然而，經過3次腦部掃描和多次X光檢查后，醫院方面仍給不出明確的診斷和治療方案。她回憶那時的狀態，“就像生活在噩夢中”。

　　后來，舒爾泰克發現自己患有多種慢性感染，其中包括伯氏疏螺旋體（Borrelia burgdorferi）細菌感染，這種病原體可導致萊姆病，并已悄悄侵入其大腦。借助抗生素，她恢復了健康，但伯氏疏螺旋體一旦進入大腦就很難根除，患者可能需要持續治療以控制病情。

　　妮基·舒爾泰克

　　還有很多病人都像舒爾泰克一樣，被證實因腦部微生物而患上神經系統疾病。

　　2023年11月，AlzPI聯盟的研究團隊于《阿爾茨海默病和癡呆癥》（Alzheimer’s and Dementia）雜志發表論文，通過整理分析大量病例報告，得出“感染誘發癡呆”以及“抗感染可逆轉癡呆”等結論。

　　舒爾泰克 （論文主要作者之一） 與同事發現，部分病人喪命，但大多數都活了下來，其認知功能也因針對性治療而得到顯著改善，舉個例子：

　　一名70多歲男性此前確診阿爾茨海默病，他的認知能力快速下降，一度失去開車的能力，甚至無法獨自出門。醫生從他腦脊液中抽取樣本，結果發現他感染了新型隱球菌（Cryptococcus neoformans）。服用抗真菌藥物兩年后，患者竟又能開車了，還重返園丁崗位。

　　“可能有一半以上的病例是可治療的”

　　舒爾泰克的合著者、愛丁堡大學傳染病學教授理查德·萊特（Richard Lathe）表示，這些癡呆患者“偶然中被發現有各種各樣的真菌、細菌或病毒感染”，當他們接受“抗真菌、抗病毒或抗生素治療”后，癡呆癥狀就消失了。

　　萊特等人一直致力于探索大腦像腸道一樣存在微生物群落的可能性——這是個未知而又具有無限醫用潛力的領域。

　　癡呆癥患者中出現最多的感染來自新型隱球菌，一種常見于植物和動物的酵母型真菌，其孢子很容易被機體吸入。主要的細菌感染則來自伯氏疏螺旋體。病毒感染病例很少，包括單純皰疹和帶狀皰疹等。

　　萊特也是舒爾泰克領導的AlzPI聯盟的一員。該項目聚集了來自不同領域的學者，包括微生物學家、免疫學家、老年病學專家和神經病學專家，旨在更深入了解大腦中微生物的作用，針對通常不受醫學重視的腦部感染設計出診斷和治療方法，確定有用的預防措施。

　　不過萊特指出，現在最重要的是確定——由可治療的感染引發的癡呆癥占比多少。“我們猜測，可能有一半或更多的病例是可治療的。”

　　“阿爾茨海默病患者遭遇各種感染的風險也更高”

　　過去人們普遍認為，大腦是人體最后的無菌堡壘。因為它有一個血腦屏障，微生物似乎太大，故而無法穿過它。但事實證明，微生物于大腦中繁衍生息。當然，大腦微生物組很難研究，因為我們不能把它當腸道那樣來取樣，也沒法拿起拭子像擦拭陰道或鼻腔那樣取樣。

　　微生物感染與癡呆癥相關的觀點最早來自阿洛伊斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）和奧斯卡·菲舍爾（Oskar Fischer）。前者于1906年發現并用自己姓氏給阿爾茨海默病冠名；后者在一年后也獲得相同發現。

　　萊特表示，兩位前輩都懷疑微生物與癡呆有關，“但無法更進一步”。

　　現已有大量研究支持早期猜測。丹麥癡呆癥研究中心的珍妮特·揚貝克 （Janet Janbek） 博士說道：

　　已經證明，多重感染者有罹患阿爾茨海默病的風險；反過來，阿爾茨海默病患者遭遇各種感染的風險也更高。”

　　神秘的藻類相關物種和難拿的資助

　　萊特尚未正式見刊的論文《健康和疾病狀態中大腦微生物組的驚人復雜性》（The Remarkable Complexity of the Brain Microbiome in Health and Disease）研究了無癡呆癥者的大腦，并將其與阿爾茨海默病患者的大腦進行比較后發現，對照組大腦中的微生物物種多樣性非常高，最豐富的是真菌、細菌，最常出現的病毒則是能引發呼吸道和胃腸道感染的腺病毒C型。相比之下，阿爾茨海默病患者大腦中往往存在某些物種過度生長的情況。

　　萊特表示，我們在許多（但非全部）患者大腦中發現了多種微生物，其中主要的細菌包括鏈球菌（Streptococcus）和葡萄球菌（Staphylococcus），常見的酵母菌則是念珠菌（Candida）和隱球菌（Cryptococcus）等。眾所周知，這些微生物都會導致人體出現各種病癥。此外，還有一種神秘的藻類相關物種，但它與人類健康的關系尚未得到深入研究。

　　上述論文于2023年完成并提交至一家期刊，期刊方面則希望在發表前對結果做獨立確認。美國的3個研究中心一直繼續著這方面研究。

　　貝勒醫學院的哮喘專家戴維·科里（David Corry）不斷采集腦樣本并將其直接放到瓊脂培養基上培養，結果看到了一些非常有趣的微生物。

　　費城骨科醫學院的布萊恩·巴林（Brian Balin）認為，并非所有我們在人類病理學中看到的微生物都能在瓊脂中生長，它們往往需要非常專用的“培養基”——最好在人類細胞中生長。于是，他干脆將腦樣本接種到人類單核細胞（一種白細胞）上，結果看到了此前未見報道的其他生物。

　　另一方面，德雷塞爾大學醫學院的加斯·埃利希（Garth Ehrlich）正使用一種復雜的基因擴增方法來確認大腦微生物的身份。

　　我們知道，腸道里存在各種有益或有害的微生物，健康而多樣化的微生物群落能抵御潛在病原體。“那大腦中的情況也一樣嗎？”萊特問道，“我們還不清楚。只有開展更詳細的分析后才能知道。”當然，根據目前所知，大腦里的多樣性比不上腸道。此外，很多人依舊對這個領域持懷疑態度。

　　“你如果提交資助申請，可能會收到匿名評論：‘我不相信’或是‘這不可能’。直到眼下，此類研究要拿資助仍然是極度困難的。”

　　強免疫，防癡呆

　　雖然微生物存在于所有年齡段的大腦，但對于免疫力較弱的人群，如一歲以下嬰兒和老年人而言，他們的大腦更易被病原體侵入，因為機體防御能力更弱，感染和炎癥更易滲透到大腦周圍。那么，我們可以做些什么來保持大腦微生物群落的健康呢？

　　卡介苗（又稱BCG疫苗）最初用于預防結核病，也常作膀胱癌治療用，能夠刺激免疫系統。耶路撒冷的一個研究小組曾研究膀胱癌的幸存者，并比較了接受BCG治療和未接受BCG 治療的患者遭遇癡呆的可能性。結果表明，前者似乎獲得了高達75%的針對阿爾茨海默病的保護率。曾有一份薈萃分析基于多項研究結果總結稱，BCG的平均保護率為45%。

　　大多數人都會在兒童時期經歷水痘，水痘病毒往往就此潛伏體內，待成年后可能重新激活，導致帶狀皰疹。帶狀皰疹疫苗可預防水痘-帶狀皰疹病毒。由于該病毒很容易使感染者，尤其是老年人變得虛弱，英國政府出臺政策，要求70歲以上老人接種帶狀皰疹疫苗。結果，接種者患阿爾茨海默病的風險竟也有所降低。萊特說道：

　　“我們列出了完整清單……白喉、肝炎、帶狀皰疹、流感、肺炎球菌以及傷寒疫苗。它們或多或少都能預防阿爾茨海默病，增強人體免疫系統！”

　　此外，卡介苗已被證明可預防多種年齡相關疾病，包括皮膚感染和肺炎。“我們希望采取的一種方法是建議不同類型老年人定期接種疫苗，這樣不僅預防阿爾茨海默病，還預防與年齡有關的疾病。”

　　“微生物如何侵入頭部和頸部的感覺系統并利用大腦”

　　舒爾泰克表示，現階段，即使病患出現認知問題，臨床醫生也很少檢測其腦部感染情況；而在開發出更先進的測試方法前，我們需要獲取病人腦脊液（為大腦提供營養和清潔）來尋找腦部感染跡象。取液方法是腰椎穿刺，一種臨床上常用的診療操作，存在一定風險和副作用，例如頭痛，并且可能需要幾天時間用于恢復。當然，對阿爾茨海默病患者來說，為了確定自己的病是否可逆可治而去冒個小風險是值得的。

　　AlzPI聯盟的科學家最近發表論文探討了“微生物如何侵入頭部和頸部的感覺系統并利用大腦”。這個過程涉及可通過鼻腔進入的病毒和細菌，例如新冠病毒，以及通過口腔、眼睛和耳朵進入的微生物。隨著阿爾茨海默病發展，受病菌侵襲的感官通常也會出問題。舒爾泰克指出：“有證據表明，部分原因可能是這些感染影響了嗅覺，也影響了大腦本身”。

　　越發清晰的一條微生物入腦途徑是鼻腔。澳洲格里菲斯大學的科學家團隊發現，小鼠可以被肺炎衣原體（Chlamydia pneumoniae）感染，其大腦也可能因此出現類似阿爾茨海默病的病變。另一方面，良好的口腔健康必不可少。牙齦疾病長期以來都被認為與癡呆風險相關。某些微生物，例如像牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonas gingivalis）這樣的牙周細菌已被證明可能增加血腦屏障通透性——而這絕非好事。