近年來，細胞衰老研究作為國家自然科學基金的熱點領域，眾多項目獲得了資助。

細胞衰老是細胞生命活動的一種天然的和不可逆的生物學狀態，其中細胞失去其分裂和增殖的能力。這個現象與年齡增長、組織功能下降以及多種老年相關性疾病的發展緊密相關。

細胞衰老的生物學特征包括但不限于：

• 增殖能力的喪失：衰老細胞無法響應生長因子，導致其無法進行正常的細胞周期過程。

• 表型的改變：衰老細胞體積增大，形狀變化，染色體和基因表達也會發生變化。

• 衰老相關的分泌表型（SASP）：衰老細胞會分泌多種炎癥因子、生長因子和蛋白酶，這些分泌物可以影響周圍細胞的功能，有時甚至促進腫瘤的形成。

• 基因穩定性的減少：隨著年齡的增長，細胞的 DNA 修復機制變得不那么有效，從而增加了基因突變的風險。

細胞衰老與多種疾病的發生發展有密切的關系，例如：

• 癌癥：衰老細胞的 SASP 可以促進鄰近細胞的癌變過程，尤其是在細胞的基因監控機制已經受損的情況下。

• 神經退行性疾病：如阿爾茨海默病和帕金森病，與腦內衰老細胞的積累有關，這些細胞通過分泌炎癥因子對神經細胞產生毒性作用。

• 心血管疾病：血管中的衰老細胞可能通過影響血管壁的彈性和修復機制來促進動脈粥樣硬化的發展。

衰老相關的改變和治療策略

細胞衰老現象受到科研界關注的主要原因包括：

• 老齡化社會的挑戰：隨著全球人口平均壽命的提高，老年相關疾病也日益增多。研究細胞衰老可以幫助我們理解這些疾病的發生機理，從而開發出有效的治療和預防策略。

• 治療潛力：通過瞄準衰老過程中的關鍵分子和通路，可能開發出延緩衰老或逆轉衰老過程的干預方法，從而增加健康壽命。

• 生物標志物的開發：衰老細胞的生物標志物可以用于評估某些治療方法的效果，例如抗衰老療法或癌癥治療的反應。

• 通過綜合研究細胞衰老的機制和其對疾病進程的影響，能夠更好地解決老齡化帶來的健康問題，以及開發出新的治療方法，提高生活質量。

下面來看幾篇高分文獻的研究：

1. Immunity｜Type 2 cytokine signaling in macrophages protects from cellular senescence and organismal aging

衰老細胞在器官和組織中的積累是衰老的標志，已知會導致與年齡有關的疾病。盡管已知與衰老相關的免疫功能障礙或免疫衰老有助于這一過程，但潛在的機制仍然難以捉摸。在這里，我們報告說 2 型細胞因子信號缺陷加速衰老，相反，白細胞介素-4（IL-4）-STAT6 通路保護巨噬細胞免于衰老。從機制上講，激活的 STAT6 通過同源重組和 Fanconi 貧血途徑促進參與 DNA 修復的基因的表達。相反，STAT6 缺陷誘導核 DNA 釋放到細胞質中，以促進組織炎癥和生物體衰老。重要的是，我們證明 IL-4 治療可以防止巨噬細胞衰老，并改善老年小鼠的健康壽命，其程度與 senolytic 治療相當，并且在組合時具有進一步的附加效應。總之，我們的研究結果支持 2 型細胞因子信號傳導保護巨噬細胞免受衰老的影響，從而具有改善健康衰老的治療潛力。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38262419/

2. Developmental Cell｜D-Mannose reduces cellular senescence and NLRP3/GasderminD/IL-1β-driven pyroptotic uroepithelial cell shedding in the murine bladder

衰老是疾病的危險因素，通過增加對感染的易感性、維持體內平衡的能力下降、對抗壓力的效率低下以及再生能力下降。多種疾病，包括尿路感染（UTI），隨著年齡的增長而更加普遍; 然而，衰老對尿路粘膜影響的機制以及衰老與疾病之間的相關性仍然知之甚少。在這里，我們表明，相對于年輕（8-12 周）小鼠，老年（18-24 個月）雌性小鼠的尿路上皮積累了大的溶酶體，酸性磷酸酶活性降低，老年尿路上皮中的整體自噬通量降低，表明細胞穩態受損。老化的膀胱還表現出活性氧（ROS）的基礎積累和抑制的氧化還原反應，這意味著氧化應激加劇。

此外，我們在老年尿路上皮中鑒定出典型的衰老相關分泌表型（SASP），以及持續的 NLRP3 炎癥小體和 Gasdermin-D 依賴性焦亡細胞死亡。因此，老年小鼠會慢性脫落尿路上皮細胞，進一步加劇與年齡相關的尿路上皮功能障礙。感染尿路致病性大腸桿菌后，老年小鼠的細菌儲存庫增加，更容易發生自發性復發性尿路感染。最后，我們發現用 D-甘露糖（一種天然生物活性單糖）處理可以挽救自噬通量，逆轉 SASP，并減輕 ROS 和 NLRP3 / Gasdermin/白細胞介素（IL）-1β 驅動的老年小鼠焦亡上皮細胞脫落。

總的來說，我們的研究結果表明，正常衰老會影響膀胱生理機能，僅衰老就會增加基線細胞應激和對感染的易感性，并表明補充甘露糖可以作為對抗與年齡相關的尿路上皮功能障礙的治療藥物。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38101412/

3. Journal of Advanced Research｜DNA hypomethylation-mediated upregulation of GADD45B facilitates airway inflammation and epithelial cell senescence in COPD

介紹：慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種異質性疾病，通常以慢性氣道炎癥為特征，新出現的證據表明細胞衰老相關的肺衰老的驅動作用。加速的肺衰老和炎癥相互加強，形成一個有害的循環，導致疾病進展。據報道，生長停滯和 DNA 損傷誘導（GADD45）家族涉及多種生物過程，包括炎癥和衰老。然而，GADD45 家族在 COPD 中的作用仍然難以捉摸。

目標：探討 GADD45 家族在 COPD 發病機制中的作用及機制。

方法：通過生物信息學分析結合臨床標本檢測來評估 GADD45 家族的表達。通過構建 siRNA 轉染或過表達慢病毒感染的細胞模型和 Gadd45b 敲除的動物模型，研究了 GADD45B 對炎癥和衰老的影響。進行靶向亞硫酸氫鹽測序以探究 DNA 甲基化對 COPD GADD45B 表達的影響。

結果：慢性阻塞性肺病患者 GADD45B 表達顯著增加，與肺功能密切相關，而其他家庭成員則無變化。在暴露于香煙煙霧（CS）的小鼠和用 CS 提取物處理的 HBE 細胞中也證實了 GADD45B 上調。此外，涉及 HBE 細胞中 GADD45B 表達雙向調節的實驗進一步證實了其在炎癥反應和細胞衰老中的積極調節作用。在機制上，GADD45B 促進的炎癥由 p38 磷酸化直接介導，而 GADD45B 與 FOS 相互作用，以 p38 磷酸化非依賴性方式促進細胞衰老。此外，Gadd45b 缺乏癥顯著緩解了 CS 暴露小鼠的肺部炎癥和衰老，并改善了肺氣腫和肺功能。最終，體內和體外實驗表明，GADD45B 過表達部分是由 CS 誘導的 DNA 低甲基化介導的。

結論：我們的研究結果揭示了 GADD45B 對慢性阻塞性肺病發病機制的影響，從而為臨床干預提供了一個有希望的靶點。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38342401/

4. Bone Research｜Age-related secretion of grancalcin by macrophages induces skeletal stem/progenitor cell senescence during fracture healing

骨骼干/祖細胞（SSPC）衰老是隨著年齡增長而骨再生潛力下降的主要原因，但 SSPC 衰老的原因尚不清楚。在這項研究中，我們發現老繭中的巨噬細胞在衰老過程中分泌包括顆粒鈣素（GCA）在內的促生因子，從而觸發 SSPC 衰老并損害骨折愈合。在年輕小鼠中局部注射人 rGCA 誘導 SSPC 衰老和延遲骨折修復。單核細胞/巨噬細胞中 Gca 的基因缺失足以使老年小鼠的骨折修復恢復活力并緩解 SSPC 衰老。

從機制上講，GCA 與 Plexin-B2 受體結合并激活 Arg2 介導的線粒體功能障礙，導致細胞衰老。SSPC 中 Plxnb2 的耗竭損害了骨折愈合。GCA 中和抗體的施用增強了老年小鼠的骨折愈合。因此，我們的研究表明，老繭內的衰老巨噬細胞分泌 GCA 以觸發 SSPC 繼發性衰老，而 GCA 中和代表了老年人不愈合或延遲愈合的有前途的治療方法。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38267422/

5. Journal of Nanobiotechnology｜Nanoplastics causes heart aging/myocardial cell senescence through the Ca2+/mtDNA/cGAS-STING signaling cascade

背景：納米塑料（NPs）現在是一類新的污染物，廣泛存在于土壤、大氣、淡水和海洋環境中。納米塑料可以迅速穿透細胞膜，在人體組織和器官中積聚，從而對人類健康構成潛在威脅。心臟是身體的主要動力來源。但到目前為止，長期接觸納米塑料對心臟的毒理學影響尚未顯現。

結果：我們在體外和體內模型中評估了長期暴露納米塑料對心臟細胞/組織的影響。此外，我們探討了納米塑料暴露導致心肌細胞衰老的分子機制。采用免疫組化、間接免疫熒光和 ELISA 檢測納米塑料對心臟衰老的影響。我們發現，納米塑料能夠通過體內的一系列生化測定誘導顯著的心臟衰老。在體外，研究了納米塑料對心細胞的影響，發現納米塑料能夠及時和劑量依賴性地內化到心肌細胞中。進一步的生化分析表明，納米塑料通過檢測一系列衰老標志物分子誘導心肌細胞衰老。分子機理研究表明，納米塑料可能通過誘導氧化應激引起線粒體不穩定，導致 mtDNA 從線粒體泄漏到細胞質中，進而細胞質定位的 mt-DNA 激活 cGAS-STING 信號通路并促進炎癥反應，最終誘導心肌細胞衰老。

結論：在這項工作中，我們發現納米塑料暴露會導致心臟過早衰老。目前的研究還揭示了納米塑料誘導心肌細胞衰老的分子機制。這項研究為進一步研究納米塑料暴露對心臟的潛在危害奠定了基礎。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38448951 /

綜上所述，細胞衰老研究可以通過解析細胞衰老的分子機制、探究與衰老相關的信號通路以及衰老細胞對周圍微環境的影響來進行。這包括研究衰老細胞的增殖停滯、基因表達變化、DNA 損傷響應和衰老相關分泌表型（SASP）。此外，利用基因編輯技術、生物信息學和體外細胞模型等工具，可以研究特定信號通路如何調控細胞衰老，并探索潛在的抗衰老治療策略。這些研究有助于開發新的治療方法，以延緩衰老進程和治療相關疾病。

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