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近日，基石藥業在第 66 屆美國血液學會年會（ASH 2024）上，披露CS5001單藥治療晚期淋巴瘤的最新臨床數據。CS5001是一款以受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1（ROR1）為靶點的抗體偶聯藥物（ADC），也是首個在實體瘤和淋巴瘤中均觀察到臨床療效的ROR1 ADC，具有潛在“同類最佳”的治療潛力。

關于最新研究數據

本次披露的最新進展的試驗是一項首次人體 (FIH) 1a/1b 期研究，以評估 CS5001 在晚期 B 細胞淋巴瘤和實體瘤患者中的安全性、藥代動力學特征和抗腫瘤活性。入組的33 名晚期 B 細胞淋巴瘤患者（11 名霍奇金淋巴瘤 [HL] 和 22 名非霍奇金淋巴瘤[NHL]）無論 ROR1 表達狀態如何，均接受了 6 個劑量水平 (DL)（33.5 至 156 μg/kg）的治療。

結果顯示：

在療效上，

• 所有劑量水平的客觀緩解率 (ORR) 為 48.4%；在 13 名可評估患者中，DL8 (125 μg/kg) 的 ORR 明顯更高，為 76.9%。

• 對于HL，從DL5（50 μg/kg）及以上劑量觀察到客觀緩解，其中10例可評估DL 5-9患者中有3例完全緩解（CR）和3例部分緩解（PR）（ORR：60.0%）。在3例可評估患者中，從DL8（125 μg/kg）劑量觀察到2例CR和1例PR。

• 對于NHL，從DL7（100 μg/kg）及以上劑量觀察到客觀緩解，其中16例可評估DL 7-9患者中有3例CR和6例PR（ORR：56.3%）。在 10 名可評估患者中，DL8（125 μg/kg）的 ORR 明顯較高，為 70.0%。

在安全性上，

• 32 名 (97.0%) 患者至少經歷了一次治療引起的不良事件 (TEAE)；17 名 (51.5%)患者出現 ≥ 3 級 TEAE。最常見的 (≥20%) TEAE 是貧血 (n=15, 45.5%)、AST 升高 (n=11, 33.3%)、低鉀血癥 (n=9,27.3%)、食欲下降 (n=8, 24.2%)、白細胞計數減少 (n=8, 24.2%)、GGT 升高、發熱、血小板計數減少、低蛋白血癥 (n=7, 各 21.2%)。

• 29 名 (87.9%) 患者發生治療相關TRAE；15 名 (45.5%)患者發生 ≥ 3 級 TRAE。最常見 (≥20%) TRAE 為貧血 (n=13, 39.4%)、AST 升高 (n=10, 30.3%)、食欲下降 (n=8, 24.2%) 和白細胞計數減少 (n=8, 24.2%)。

關于CS5001

CS5001由人類抗 ROR1 IgG1 單克隆抗體組成，該抗體具有獨特的設計，使用腫瘤特異激活的吡咯并苯二氮卓（pyrrolobenzodiazepine, PBD）前毒素載荷（Payload）和連接子(linker)。2020年10月，基石藥業以3.5億美元的總金額與LegoChem Biosciences達成合作，獲得了CS5001在韓國以外的權益。

CS5001只在到腫瘤，被腫瘤細胞內吞后，在溶酶體中其連接子被在腫瘤細胞中高表達的特異性酶切割釋放PBD前毒素，繼而PBD前毒素在腫瘤細胞內被激活，從而殺死腫瘤細胞。這種連接子加前毒素的“雙控”機制有效地減少與傳統PBD載荷有關的毒性問題，而獲得更大的安全窗口。此外，CS5001利用定向偶聯技術獲得精準的藥物抗體比率（DAR），便于實現均質生產及大規模生產。

臨床前研究表明，CS5001 在各種淋巴瘤和實體瘤模型中均具有強效抗腫瘤活性。

根據2024 ASCO披露的CS5001的Ⅰ期數據，顯示該藥物在前九個劑量水平（7至156 μg/kg）的劑量限制性毒性（DLT）的評估中，未觀察到DLT，且未達到最大耐受劑量（MTD）。已觀察到的藥物相關不良事件大多為1級或2級（評價標準NCI-CTCAE v5.0），表明CS5001針對多線經治的晚期實體瘤和淋巴瘤均能表現出良好的耐受性和安全性。藥代動力學數據表明CS5001的暴露量與劑量成正比，且ADC和總抗體的暴露量相似，表明CS5001 ADC在血液循環中具有出色的穩定性。

目前，CS5001的全球多中心試驗在美國、澳大利亞和中國同步進行。公司將于近期啟動涵蓋多瘤種、具有注冊潛力的1b期劑量擴展研究。

關于靶向ROR1 ADC

人源ROR1包含細胞外部分、跨膜區和細胞內區域；細胞外部分包括免疫球蛋白樣結構域（IG）、富含半胱氨酸結構域（CRD）和Kringle結構域（KD）。CRD通過與配體Wnt5a結合來調節非經典WNT信號傳導，KD介導ROR1與其他受體如ROR2的相互作用。細胞內部分包括一個酪氨酸激酶結構域、兩個富含絲氨酸/蘇氨酸的結構域和一個富含脯氨酸的結構域，富含脯氨酸的結構域通過募集SH3結構域來激活細胞遷移和增殖信號。富含絲氨酸/蘇氨酸的結構域與銜接蛋白發生物理相互作用減少凋亡。

ROR1可通過介導非經典Wnt信號通路的信號傳遞，在多種生理過程中發揮重要作用，其中包括調節細胞分裂、增殖、遷移和細胞趨化。Wnt5a是典型的非經典Wnt信號通路的激活因子，參與NF-κB亞基p65的磷酸化，激活腫瘤細胞中NF-κB通路，促進細胞遷移和侵襲、EMT、癌轉移等。作為Wnt5a的受體，ROR1參與激活腫瘤細胞NF-κB通路。

在兒童和成人階段，ROR1在正常組織中表達量很低或幾乎不表達，但在多種實體瘤和血液瘤中卻存在差異化的高度表達；多項研究發現，ROR1在其他血液學惡性腫瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤和邊緣帶淋巴瘤中表達異常。此外，在多種實體瘤中，ROR1已被證明與癌細胞存活和增殖有關。

目前已開發的靶向ROR1抗癌療法，包括單克隆抗體、抗體偶聯藥物、雙特異性抗體以及CAR-T療法等多種治療模式。據不完全統計，目前在研靶向ROR1 ADC約二十余種。

關于基石藥業

基石藥業成立于2015年底，是一家專注于抗腫瘤藥物研發的創新驅動型生物醫藥企業。截至目前，公司已成功上市4款創新藥、獲批18項新藥上市申請（NDA）以及9項適應癥；當前研發管線均衡配置了潛在同類首創或同類最佳的ADC、多特異性抗體、以及免疫療法和精準治療藥物在內的16款候選藥物。

2024年8月，基石藥業公布2024年中期業績，2024年上半年收入達 2.5億元，歸母凈利潤達1570 萬元，現金儲備達8.1億元。

放眼2024 年下半年及2025 年，公司催化較多；其中，舒格利單抗在歐洲和英國一線治療Ⅳ期NSCLC 的MAA正式批準，預計將在包括西歐在內的多個其他國家和地區建立商業化合作。CS5001 在國際學術會議上披露臨床安全性及療效數據，于2024 年啟動具有注冊潛力的Ⅰb 期試驗；其中多款創新品種，如CS2009（PD-1、CTLA-4和VEGFA三抗）、CS5006（ITGB4 ADC）、CS5005（SSTR2 ADC）、CS5007（EGFR/HER3 ADC）、CS2011/CS5007等均有望于2024年或2025年提交IND申請。

參考資料

1、公司官網

2、西南證券

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